Thiamine als adjuvante therapie voor hyperlactatemie bij patiënten met septische shock

Invoering

Thiamine (Vitamine B1) is een essentieel onderdeel van de celstofwisseling. Het circuleert in ons lichaam als vrije thiamine en als actieve gefosforyleerde vorm - thiaminepyrofosfaat (TPP). TPP fungeert als een co-factor voor het mitochondriale oxidatieve decarboxylatieproces en de glycolytische route. Bij deficiëntie/afwezigheid van thiamine vindt een anaëroob metabolisme plaats en veroorzaakt lactaatproductie met ernstige biochemische ontregeling.

Thiaminedeficiëntie blijkt vaker voor te komen bij ernstig zieke patiënten, met percentages variërend van 20% tot 70%. Het tekort kan te wijten zijn aan het gebrek aan inname of verhoogde verliezen. Patiënten die eerder een bariatrische operatie hebben ondergaan of gastro-intestinale aandoeningen hebben gehad, zoals een maagzweer, de ziekte van Crohn en darmobstructie, zullen lijden aan thiaminedeficiëntie als gevolg van malabsorptie. Daarnaast ondervoeding gerelateerd aan oncologie, langdurige parenterale voeding zonder adequate vitaminesuppletie, septische shockpatiënten met nierfunctievervangende therapie. Bij septische shock gaat het vaak gepaard met disfuncties van de macro- en microcirculatie die weefselhyperfusie veroorzaken met verhoging van serumlactaat. Een studie uitgevoerd door Puskarich et al (2013) toonde aan dat vroege lactaatnormalisatie (binnen 6 uur) een onafhankelijke voorspeller was van overleving bij patiënten die werden behandeld voor sepsis en septische shock. Nguyen et al (2004) toonden ook aan dat een vroege klaring van lactaat binnen 12 uur na reanimatie het relatieve risico op overlijden bij patiënten met ernstige sepsis verdubbelde. Daarom hadden de Surviving Sepsis-richtlijnen in 2016 een vroege lactaatklaring opgenomen binnen de eerste 6 uur na reanimatie zal het doel zijn van reanimatie van de behandeling.

Een studie uitgevoerd door Donnino et al (2010) concludeerde dat er een verband was tussen lage thiaminespiegels en lactaatacidose bij patiënten met septische shock. Over het algemeen wordt het lactaatgehalte van 2,0-2,5 mmol/L als verhoogd beschouwd, maar als het lactaatgehalte > 4 mmol/L stijgt, wordt het als 'hoog' beschouwd met overeenkomstige lactaatacidose (pH < 7,35). Met lactaatacidose zullen ernstige cardiovasculaire nadelige effecten van hemodynamische instabiliteit, myocardiale depressie en verminderde gevoeligheid voor de inotrope dragers en vasopressoren optreden.

Gezien de ernst van lactaatacidose met thiaminedeficiëntie, bestudeerden Donnino et al in 2016 intraveneuze thiamine als het reanimatiemedicijn voor patiënten met septische shock en ontdekten dat er na 24 uur significant minder lactaat was voor patiënten met thiaminedeficiëntie. Er waren echter geen significante verschillen in het lactaatgehalte bij patiënten met een normaal thiamine-uitgangspunt.

Volgens de richtlijn van de European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) voor parenterale voeding op de intensive care, werd alle patiënten die verdacht werden van thiaminedeficiëntie aanbevolen om thiaminesuppletie te krijgen van 100 tot 300 mg/dag gedurende de eerste 3 dagen op de IC. Een literatuuronderzoek door Dinicolantonio et al (2013) suggereerde ook dat suppletie met thiamine tot 200 mg driemaal daags in geval van bewezen deficiëntie bij patiënten met hartfalen. Bovendien adviseerde de European Federation of Neurological Societies (EFNS) dat met name voor patiënten met Wernicke-encefalopathie een intraveneuze dosis thiamine van maximaal 600 mg/dag (200 mg driemaal daags) werd aanbevolen zonder dat significante bijwerkingen werden gemeld.

Gezien het belang van het normaliseren van het serumlactaat en het momenteel ontbrekende bewijs van thiamine bij de behandeling van sepsis, wilden we daarom de hogere effectieve dosis gebruiken om een ​​goede verlaging van het serumlactaatniveau te bereiken en de algehele uitkomst van de patiënt te verbeteren. bij septische shock.

Methodologie

Alle patiënten met septische shock die tijdens de studieperiode zijn opgenomen in de GICU, UKKMC, zullen worden gescreend op mogelijke inschrijving op basis van de inclusie- en exclusiecriteria. Voor de in aanmerking komende patiënten zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van de patiënt zelf of van zijn/haar wettelijke voogd.

Na inschrijving worden de gerekruteerde patiënten willekeurig toegewezen aan 2 groepen, een thiaminegroep (TG) of een placebogroep (PG) met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatieprogramma. Arteriële en centraal veneuze katheterisatie zal routinematig worden uitgevoerd, waarbij hemodynamische ondersteuning in beide groepen wordt voortgezet volgens het Surviving Sepsis Campaign (SSC)-protocol 2016 voor patiënten met sepsis en septische shock. De thiaminegroep (TG) krijgt intraveneus thiamine 200 mg verdund in 50 ml normale zoutoplossing, terwijl de placebogroep alleen 50 ml normale zoutoplossing krijgt. Het zal gedurende 1 uur worden toegediend en 3 keer per dag worden toegediend gedurende een totale duur van 3 dagen. Als de patiënt misselijkheid ontwikkelde na toediening van thiamine, zal IV metoclopramide 10 mg stat worden gegeven. Als de patiënt echter huiduitslag of roodheid ontwikkelde na normale toediening van zoutoplossing, zal IV hydrocortison 200 mg stat worden gegeven. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden gestart nadat werving en randomisatie zijn voltooid.

Arterieel bloedmonster zal worden verzameld in een gehepariniseerde bloedgasspuit door getrainde IC-personeelsverpleegkundige bij inschrijving (tijdstip 0) vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, 12 uur en 24 uur daarna. Een bloedmonster wordt dan onmiddellijk geanalyseerd met behulp van een bloedgasanalysator op de ICU (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Denemarken). Daarna zullen andere bloedparameters het volledige bloedbeeld, de nierfunctie en stollingsgerelateerde variabelen omvatten, en zullen de klinische variabelen die nodig zijn voor het bepalen van de APACHE II-score en de SOFA-score worden gedocumenteerd. Het daaropvolgende serumlactaatniveau wordt gedurende 3 opeenvolgende dagen geregistreerd.

Primaire uitkomsten zijn het beoordelen van de relatieve verandering van het lactaatniveau vanaf de uitgangswaarde tot 24 uur na aanvang van de studiemedicatiedosis (gedefinieerd als (lactaat op 0 uur-lactaat op 24 uur)/lactaat op 0 uur x100%) en het beoordelen van de snelheid van lactaatverandering gedurende 24 uur. Bijkomende uitkomsten waren onder meer tijd tot schokomkering (tijd voor het ontwennen van alle vasopressoren), APACHE II-score op 0 en 24 uur en SOFA-score op 3 opeenvolgende dagen, IC-opnameduur en ziekenhuissterfte. Ook het eventuele gebruik van nierfunctievervangende therapie/dialyse wordt onderzocht.

statistische analyse

Berekening van de steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend met behulp van een power- en steekproefomvangberekening (PS)-softwareprogramma op basis van een verlaging van het lactaatniveau in 24 uur tussen de placebo- en thiaminebehandelingsgroep in een eerder onderzoek door Donnino et al (2016). Gevraagde output: Steekproef grootte Ontwerp: Onafhankelijk Alpha = 0,05, power= 80% δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Case-steekproefgrootte voor elke groep = 30 Totale steekproefomvang: 30 x 2 plus 20% uitvalpercentage = 72

Daarom zijn voor dit onderzoek 36 proefpersonen nodig die in behandeling zijn en 36 controlepersonen die de nulhypothese met waarschijnlijk (power) 0,8 kunnen verwerpen. Type I-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05.

Statistische tests Alle statistische gegevens worden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS voor Windows, versie 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, VS). Continue gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van onafhankelijke T-test of Mann-Whitney U-test, naargelang het geval. Chi-kwadraattest zal worden gebruikt om categorische gegevens te analyseren. ANOVA-analyse met gemengd model zal worden uitgevoerd om het effect van de behandeling met thiamine op de verlaging van de lactaatspiegel gedurende 24 uur en het gemiddelde verschil tussen groepsvariabelen te bepalen. Een waarde van p