Tiamina come terapia adiuvante per l'iperlattatemia nei pazienti con shock settico

introduzione

La tiamina (vitamina B1) è un componente essenziale per il metabolismo cellulare. Circola nel nostro corpo come tiamina libera e come forma fosforilata attiva - pirofosfato di tiamina (TPP). Il TPP funge da cofattore per il processo di decarbossilazione ossidativa mitocondriale e la via glicolitica. In carenza/assenza di tiamina, si verifica un metabolismo anaerobico che causa la produzione di lattato con grave squilibrio biochimico.

La carenza di tiamina ha dimostrato di essere più prevalente nei pazienti critici, con tassi che vanno dal 20% al 70%. Il carente potrebbe essere dovuto alla mancanza di assunzione o all'aumento delle perdite. I pazienti che hanno subito un precedente intervento di chirurgia bariatrica o disturbi gastrointestinali come l'ulcera peptica, il morbo di Crohn e l'ostruzione intestinale soffriranno di carenza di tiamina a causa del malassorbimento. Inoltre, malnutrizione correlata all'oncologia, nutrizione parenterale prolungata senza un'adeguata integrazione vitaminica, pazienti con shock settico con terapia sostitutiva renale Nello shock settico, vi è spesso associato a disfunzioni macro e microcircolatorie che causano ipoperfusione tissutale con aumento del lattato sierico. Uno studio condotto da Puskarich et al (2013) ha dimostrato che la normalizzazione precoce del lattato (entro 6 ore) era un predittore indipendente di sopravvivenza nei pazienti trattati per sepsi e shock settico. Nguyen et al (2004) hanno anche mostrato che la clearance precoce del lattato entro 12 ore dalla rianimazione ha avuto una doppia riduzione del rischio relativo di morte per i pazienti con sepsi grave. Pertanto, le Surviving Sepsis Guidelines del 2016 avevano incluso l'eliminazione precoce del lattato entro le prime 6 ore dalla rianimazione come obiettivo del trattamento di rianimazione.

Uno studio condotto da Donnino et al (2010) ha concluso che vi era un'associazione di bassi livelli di tiamina con acidosi lattica nei pazienti con shock settico. In generale, il livello di lattato di 2,0-2,5 mmol/L è considerato elevato, tuttavia quando il livello di lattato è aumentato > 4 mmol/L è considerato "alto" con corrispondente acidosi lattica (pH < 7,35). Con l'acidosi lattica, si verificheranno gravi effetti avversi cardiovascolari di instabilità emodinamica, depressione miocardica e ridotta risposta ai supporti inotropi e ai vasopressori.

In considerazione della gravità dell'acidosi lattica con carenza di tiamina, Donnino et al nel 2016 hanno studiato la tiamina per via endovenosa come farmaco di rianimazione per i pazienti con shock settico e hanno scoperto che vi era una riduzione significativa del lattato a 24 ore per i pazienti con carenza di tiamina. Tuttavia, non ci sono state differenze significative nel livello di lattato nei pazienti con livelli normali di tiamina al basale.

Secondo le linee guida della European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) per la nutrizione parenterale in terapia intensiva, a tutti i pazienti con sospetta carenza di tiamina è stato raccomandato di ricevere un'integrazione di tiamina da 100 a 300 mg/die durante i primi 3 giorni in terapia intensiva. Una revisione della letteratura di Dinicolantonio et al (2013) ha anche suggerito che l'integrazione di tiamina fino a 200 mg tre volte al giorno nei casi di comprovata carenza tra i pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre, la Federazione europea delle società neurologiche (EFNS) ha raccomandato che, in particolare per i pazienti con encefalopatia di Wernicke, fosse raccomandata una dose di tiamina per via endovenosa fino a 600 mg/die (200 mg tre volte al giorno) senza che siano stati riportati eventi avversi significativi.

In considerazione dell'importanza di normalizzare il lattato sierico e dell'attuale mancanza di prove di tiamina nella gestione della sepsi, abbiamo quindi mirato a utilizzare la dose efficace più elevata al fine di ottenere una buona riduzione del livello di lattato sierico e migliorare l'esito complessivo del paziente nello shock settico.

Metodologia

Tutti i pazienti con shock settico ricoverati in GICU, UKKMC durante il periodo di studio saranno sottoposti a screening per un possibile arruolamento in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Per i pazienti idonei, il consenso informato scritto sarà ottenuto dal paziente stesso o dal suo tutore legale.

Dopo l'arruolamento, i pazienti reclutati verranno assegnati in modo casuale a 2 gruppi, gruppo tiamina (TG) o gruppo placebo (PG) utilizzando un programma di randomizzazione generato dal computer. Il cateterismo arterioso e venoso centrale verrà eseguito come routine, con il supporto emodinamico continuato in entrambi i gruppi seguendo il protocollo 2016 della Surviving Sepsis Campaign (SSC) per i pazienti con sepsi e shock settico. Il gruppo tiamina (TG) riceverà tiamina per via endovenosa 200 mg diluito in 50 ml di soluzione salina normale, mentre il gruppo placebo riceverà solo 50 ml di soluzione salina normale. Sarà infuso nell'arco di 1 ora e somministrato 3 volte al giorno per una durata totale di 3 giorni. Se il paziente sviluppa nausea dopo la somministrazione di tiamina, verrà somministrata metoclopramide 10 mg stat per via endovenosa. Tuttavia, se il paziente sviluppa eruzioni cutanee o arrossamenti dopo la normale somministrazione di soluzione salina, verrà somministrato idrocortisone IV 200 mg stat. Il farmaco in studio verrà avviato dopo il reclutamento e la randomizzazione.

Il campione di sangue arterioso verrà raccolto in una siringa eparinizzata per emogas da un infermiere addestrato del personale di terapia intensiva al momento dell'arruolamento (tempo 0) prima di iniziare il farmaco in studio, 12 ore e 24 ore dopo. Un campione di sangue verrà quindi analizzato immediatamente utilizzando un analizzatore di gas nel sangue in terapia intensiva (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Danimarca). Successivamente, verranno documentati altri parametri ematici, tra cui emocromo, funzionalità renale e variabili correlate alla coagulazione e variabili cliniche necessarie per la determinazione del punteggio APACHE II e del punteggio SOFA. Il successivo livello di lattato sierico verrà registrato per 3 giorni consecutivi.

Gli esiti primari sono la valutazione della variazione relativa del livello di lattato dal basale a 24 ore dopo l'inizio della dose del farmaco in studio (definita come (lattato a 0 ore-lattato a 24 ore)/lattato a 0 ore x100%) e la valutazione del tasso di variazione del lattato nelle 24 ore. Ulteriori risultati includevano il tempo per l'inversione dello shock (tempo per lo svezzamento da tutti i vasopressori), il punteggio APACHE II a 0 e 24 ore e il punteggio SOFA a 3 giorni consecutivi, la durata della degenza in UTI e la mortalità ospedaliera. Verrà inoltre esaminato qualsiasi uso di terapia renale sostitutiva/dialisi.

analisi statistica

Calcolo della dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il programma software per il calcolo della potenza e della dimensione del campione (PS) basato sulla riduzione del livello di lattato in 24 ore tra il gruppo di trattamento con placebo e tiamina in uno studio precedente di Donnino et al (2016) Output richiesto: Campione size Design: Alpha indipendente = 0,05, power= 80% δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Dimensione del campione del caso per ciascun gruppo = 30 Dimensione totale del campione: 30 x 2 più il 20% di tasso di abbandono = 72

Pertanto, questo studio richiederà che 36 soggetti in trattamento e 36 soggetti di controllo siano in grado di rifiutare l'ipotesi nulla con probabilmente (potenza) 0,8. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05.

Test statistici Tutti i dati statistici verranno eseguiti utilizzando IBM SPSS per Windows, versione 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA). I dati continui saranno analizzati utilizzando il test T indipendente o il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Il test del chi quadrato verrà utilizzato per analizzare i dati categorici. Verrà eseguita un'analisi ANOVA modello misto per determinare l'effetto del trattamento con tiamina nella riduzione del livello di lattato nell'arco di 24 ore e la differenza delle medie tra le variabili di gruppo. Un valore di p