敗血症性ショック患者における高乳酸血症の補助療法としてのチアミン

序章

チアミン (ビタミン B1) は、細胞の代謝に不可欠な成分です。 それは、遊離チアミンとして、また活性リン酸化型であるチアミンピロリン酸 (TPP) として体内を循環します。 TPP は、ミトコンドリアの酸化的脱炭酸プロセスと解糖経路の補因子として機能します。 チアミンの欠乏/不在では、嫌気性代謝が起こり、深刻な生化学的混乱を伴う乳酸産生を引き起こします.

チアミン欠乏症は重症患者に多く見られ、その割合は 20% から 70% です。 欠乏症は、摂取量の不足または損失の増加が原因である可能性があります. 消化性潰瘍、クローン病、腸閉塞などの胃腸障害や肥満手術を受けた患者は、吸収不良によるチアミン欠乏症に苦しむことになります。 さらに、腫瘍学に関連する栄養失調、適切なビタミン補給を伴わない長期の非経口栄養、腎代替療法を受けている敗血症性ショック患者 敗血症性ショックでは、血清乳酸の上昇を伴う組織の低灌流を引き起こす大循環および微小循環機能障害に関連することがよくあります。 Puskarich et al (2013) によって行われた研究では、早期の乳酸正常化 (6 時間以内) が、敗血症および敗血症性ショックの治療を受けた患者の生存の独立した予測因子であることが示されました。 Nguyen et al (2004) は、蘇生後 12 時間以内の早期の乳酸クリアランスにより、重度の敗血症患者の相対死亡リスクが 2 倍減少することも示しました。 したがって、2016年のSurviving Sepsis Guidelinesには、蘇生の最初の6時間以内の早期乳酸クリアランスが治療蘇生の目標になることが含まれていました。

Donnino et al (2010) によって行われた研究では、敗血症性ショック患者の乳酸アシドーシスと低チアミン レベルとの関連があると結論付けられました。 一般に、2.0 ～ 2.5 mmol/L の乳酸レベルは上昇していると見なされますが、乳酸レベルが 4mmol/L を超えると、対応する乳酸アシドーシス (pH < 7.35) で「高い」と見なされます。 乳酸アシドーシスでは、血行動態の不安定性、心筋の機能低下、強心薬や昇圧剤に対する反応性の低下など、重度の心臓血管への悪影響が発生します。

チアミン欠乏症による乳酸アシドーシスの重症度を考慮して、2016 年に Donnino らは敗血症性ショック患者の蘇生薬として静脈内チアミンを研究し、チアミン欠乏症の患者では 24 時間で乳酸が大幅に減少することを発見しました。 しかし、チアミンレベルのベースラインが正常な患者では、乳酸レベルに有意差はありませんでした。

欧州臨床栄養代謝学会 (ESPEN) の集中治療における非経口栄養に関するガイドラインによると、チアミン欠乏症が疑われるすべての患者は、ICU での最初の 3 日間に 100 ～ 300 mg/日のチアミン補給を受けることが推奨されました。 Dinicolantonio et al (2013) による文献レビューでは、心不全患者で欠乏症が証明されている場合、1 日 3 回、最大 200 mg のチアミンを補給することも示唆されています。 さらに、欧州神経学会連合 (EFNS) は、特にウェルニッケ脳症患者に対して、重大な有害事象の報告なしに、最大 600mg/日 (200mg を 1 日 3 回) のチアミンの静脈内投与を推奨することを推奨しました。

血清乳酸を正常化することの重要性、および敗血症管理におけるチアミンの現在の証拠が不足していることを考慮して、血清乳酸レベルの良好な低下を達成し、患者の全体的な転帰を改善するために、より高い有効用量を使用することを目指しました.敗血症性ショックで。

方法論

研究期間中にGICU、UKKMCに入院したすべての敗血症性ショック患者は、包含および除外基準に基づいて登録の可能性についてスクリーニングされます。 適格な患者については、患者本人または法定後見人から書面によるインフォームド コンセントを取得します。

登録後、募集された患者は、コンピューター生成のランダム化プログラムを使用して、チアミン群 (TG) またはプラセボ群 (PG) の 2 つのグループにランダムに割り当てられます。 動脈および中心静脈カテーテル法はルーチンとして実施され、敗血症および敗血症性ショック患者のための 2016 年生存敗血症キャンペーン (SSC) プロトコルに従って、両方のグループで血行力学的サポートが継続されます。 チアミン群 (TG) には、50 ml の生理食塩水で希釈した 200 mg のチアミンを静脈内投与しますが、プラセボ群には 50 ml の生理食塩水のみを投与します。 1 時間かけて注入し、1 日 3 回、合計 3 日間投与します。 患者がチアミン投与後に吐き気を発症した場合、IV メトクロプラミド 10mg スタットが投与されます。 ただし、患者が通常の生理食塩水投与後に発疹または赤みを発症した場合は、IV ヒドロコルチゾン 200mg スタットが投与されます。 治験薬は、募集と無作為化が行われた後に開始されます。

動脈血サンプルは、登録時 (時間 0)、治験薬の開始前、12 時間後、およびその後 24 時間に、訓練を受けた ICU スタッフの看護師によってヘパリン化血液ガス注射器に採取されます。 その後、血液サンプルは、ICU の血液ガス分析装置 (ABL 800 Basic、Radiometer Medical ApS、デンマーク) を使用して直ちに分析されます。 それに続いて、他の血液パラメーターには、全血球数、腎機能、凝固関連の変数、および APACHE II スコアと SOFA スコアの決定に必要な臨床変数が含まれます。 その後の血清乳酸レベルは、3 日間連続して記録されます。

主要なアウトカムは、ベースラインから治験薬投与開始後 24 時間までの相対的な乳酸レベルの変化 ((0 時間の乳酸 - 24 時間の乳酸) / 0 時間の乳酸 x 100% として定義) を評価し、速度を評価することです。 24 時間にわたる乳酸の変化。 追加のアウトカムには、ショック逆転までの時間（すべての昇圧剤の使用を中止する時間）、0 時間および 24 時間での APACHE II スコア、連続 3 日間での SOFA スコア、ICU 滞在期間および院内死亡率が含まれます。 腎代替療法/透析の使用も検討されます。

統計分析

サンプルサイズの計算 サンプルサイズは、Donnino et al (2016) による以前の研究におけるプラセボとチアミン治療群の間の 24 時間の乳酸レベルの減少に基づいて、検出力およびサンプルサイズ計算 (PS) ソフトウェアプログラムを使用して計算されました。サイズ 計画: 独立アルファ = 0.05、検出力 = 80% δ =1、ợ = 2.2、m = 1 各グループのケース サンプル サイズ = 30 合計サンプル サイズ: 30 x 2 プラス 20% ドロップアウト率 = 72

したがって、この研究では、36 人の治療被験者と 36 人の対照被験者が、おそらく (検出力) 0.8 で帰無仮説を棄却できる必要があります。 この帰無仮説の検定に関連するタイプ I の過誤確率は 0.05 です。

統計テスト すべての統計データは、IBM SPSS for Windows バージョン 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA) を使用して実行されます。 連続データは、必要に応じて独立した T 検定またはマンホイットニー U 検定を使用して分析されます。 カイ二乗検定は、カテゴリ データを分析するために使用されます。 混合モデルＡＮＯＶＡ分析を実施して、２４時間にわたる乳酸レベルの減少におけるチアミン処置の効果および群変数間の平均の差を決定する。 p の値