Tiamin som en adjuvant terapi för hyperlaktatemi hos patienter med septisk chock

Introduktion

Tiamin (vitamin B1) är en viktig komponent för cellulär metabolism. Det cirkulerar i vår kropp som fri tiamin såväl som aktiv fosforylerad form - tiaminpyrofosfat (TPP). TPP fungerar som en kofaktor för mitokondriell oxidativ dekarboxyleringsprocess och glykolytisk väg. I brist/frånvaro av tiamin sker anaerob metabolism och orsakar laktatproduktion med allvarlig biokemisk störning.

Tiaminbrist har visat sig vara vanligare hos kritiskt sjuka patienter, med frekvenser som sträcker sig från 20 % till 70 %. Bristen kan bero på bristande intag eller ökade förluster. Patienter som tidigare haft överviktsoperationer eller gastrointestinala störningar som magsår, Crohns sjukdom och tarmobstruktion kommer att lida av tiaminbrist på grund av malabsorption. Dessutom undernäring relaterad till onkologi, långvarig parenteral nutrition utan adekvat vitamintillskott, septisk chockpatienter med njurersättningsterapi Vid septisk chock är det ofta associerat med makro- och mikrocirkulatoriska dysfunktioner som orsakar vävnadshyperfusion med förhöjning av serumlaktat. En studie gjord av Puskarich et al (2013) visade att tidig laktatnormalisering (inom 6 timmar) var en oberoende prediktor för överlevnad hos patienter som behandlades för sepsis och septisk chock. Nguyen et al (2004) visade också att tidig laktatclearance inom 12 timmar efter återupplivning hade en dubbel minskning av den relativa risken för dödsfall för patienter med svår sepsis. Därför hade riktlinjerna för överlevande sepsis 2016 inkluderat tidig laktatclearance inom de första 6 timmarna efter återupplivning kommer att vara målet för återupplivning av behandlingen.

En studie gjord av Donnino et al (2010) drog slutsatsen att det fanns ett samband mellan låga tiaminnivåer med laktacidos hos patienter med septisk chock. I allmänhet anses laktatnivån på 2,0-2,5 mmol/L vara förhöjd, men när laktatnivån höjs > 4mmol/L anses den vara "hög" med motsvarande laktacidos (pH < 7,35). Vid laktacidos kommer allvarliga kardiovaskulära biverkningar av hemodynamisk instabilitet, myokarddepression och minskad känslighet för de inotropa stöden och vasopressorerna att inträffa.

Med tanke på svårighetsgraden av laktacidos med tiaminbrist, studerade Donnino et al 2016 intravenös tiamin som återupplivningsläkemedlet för patienter med septisk chock och fann att det fanns signifikant minskat laktat efter 24 timmar för patienter med tiaminbrist. Det fanns dock inga signifikanta skillnader i laktatnivån hos patienter med normal baslinje för tiaminnivå.

Enligt European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) riktlinjer för parenteral nutrition inom intensivvården rekommenderades alla patienter som misstänktes för tiaminbrist att få tiamintillskott på 100 till 300 mg/dag under de första 3 dagarna på intensivvårdsavdelningen. En litteraturgenomgång av Dinicolantonio et al (2013) föreslog också att tiamintillskott upp till 200 mg tre gånger om dagen i fall av påvisad brist bland hjärtsviktspatienter. Dessutom rekommenderade European Federation of Neurological Societies (EFNS) att särskilt för Wernicke-encefalopatipatienter rekommenderades intravenös tiamindos på upp till 600 mg/dag (200 mg tre gånger dagligen) utan att signifikanta biverkningar rapporterades.

Med tanke på vikten av att normalisera serumlaktatet, och de nuvarande bristande bevisen för tiamin vid sepsishantering, strävade vi efter att använda den högre effektiva dosen för att uppnå en bra minskning av serumlaktatnivån samt för att förbättra patientens totala resultat i septisk chock.

Metodik

Alla patienter med septisk chock som lades in på GICU, UKKMC under studieperioden kommer att screenas för möjlig inskrivning baserat på inklusions- och exkluderingskriterierna. För de berättigade patienterna kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från patienten själv eller från hans/hennes vårdnadshavare.

Efter inskrivningen kommer de rekryterade patienterna att slumpmässigt fördelas i 2 grupper, tiamingrupp (TG) eller placebogrupp (PG) genom att använda datorgenererat randomiseringsprogram. Arteriell och central venkateterisering kommer att utföras som rutin, med hemodynamiskt stöd fortsatt i båda grupperna enligt Surviving Sepsis Campaign (SSC) protokoll 2016 för patienter med sepsis och septisk chock. Tiamingruppen (TG) kommer att få intravenös tiamin 200 mg utspädd i 50 ml normal koksaltlösning medan placebogruppen endast får 50 ml normal koksaltlösning. Det kommer att infunderas under 1 timme och administreras 3 gånger/dag under totalt 3 dagar. Om patienten utvecklade illamående efter tiaminadministrering kommer IV metoklopramid 10 mg stat att ges. Men om patienten utvecklade utslag eller rodnad efter normal administrering av koksaltlösning, kommer IV hydrokortison 200 mg stat att ges. Studieläkemedlet kommer att påbörjas efter rekrytering och randomisering.

Arteriellt blodprov kommer att samlas in i en hepariniserad blodgasspruta av utbildad ICU-sköterska vid inskrivning (tid 0) innan studieläkemedlet påbörjas, 12 timmar och 24 timmar därefter. Ett blodprov analyseras sedan omedelbart med hjälp av en blodgasanalysator på ICU (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Danmark). Därefter inkluderar andra blodparametrar fullt blodantal, njurfunktion och koagulationsrelaterade variabler och kliniska variabler som krävs för bestämning av APACHE II-poäng och SOFA-poäng kommer att dokumenteras. Efterföljande serumlaktatnivå kommer att registreras under 3 dagar i följd.

Primära resultat är att bedöma den relativa laktatnivåförändringen från baslinjen till 24 timmar efter påbörjad studiemedicindos (definierad som (laktat vid 0 timmar-laktat vid 24 timmar)/laktat vid 0 timmar x100%) och att bedöma hastigheten laktatförändring under 24 timmar. Ytterligare resultat inkluderade tid till chockreversering (tid för avvänjning av alla vasopressorer), APACHE II-poäng vid 0 och 24 timmar och SOFA-poäng vid 3 på varandra följande dagar, vårdtid på intensivvårdsavdelningen och dödlighet på sjukhus. All användning av njurersättningsterapi/dialys kommer också att undersökas.

Statistisk analys

Provstorleksberäkning Provstorleken beräknades med hjälp av kraft- och provstorleksberäkningsprogram (PS) baserat på minskning av laktatnivån på 24 timmar mellan placebo- och tiaminbehandlingsgruppen i en tidigare studie av Donnino et al (2016) Begärd utdata: Sample storlek Design: Oberoende Alpha = 0,05, effekt= 80 % δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Fallprovstorlek för varje grupp = 30 Total provstorlek: 30 x 2 plus 20 % bortfallsfrekvens = 72

Därför kommer denna studie att kräva 36 behandlingspersoner och 36 kontrollpersoner kan förkasta nollhypotesen med troligen (power) 0,8. Typ I-felsannolikhet förknippad med detta test av denna nollhypotes är 0,05.

Statistiska tester All statistisk data kommer att utföras med IBM SPSS för Windows, version 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA). Kontinuerliga data kommer att analyseras med hjälp av oberoende T-test eller Mann-Whitney U-test som är lämpligt. Chi square test kommer att användas för att analysera kategoriska data. Blandad modell ANOVA-analys kommer att utföras för att bestämma effekten av behandling av tiamin i minskning av laktatnivån under 24 timmar och skillnaden i medelvärden mellan gruppvariabler. Ett värde på p