Tiamina como terapia adjuvante para hiperlactatemia em pacientes com choque séptico

Introdução

A tiamina (vitamina B1) é um componente essencial para o metabolismo celular. Ele circula em nosso corpo como tiamina livre, bem como na forma fosforilada ativa - pirofosfato de tiamina (TPP). O TPP atua como cofator no processo de descarboxilação oxidativa mitocondrial e na via glicolítica. Na deficiência/ausência de tiamina ocorre o metabolismo anaeróbico e causando produção de lactato com grave desarranjo bioquímico.

A deficiência de tiamina tem se mostrado mais prevalente em pacientes críticos, com taxas variando de 20% a 70%. O deficiente pode ser devido à falta de ingestão ou aumento das perdas. Pacientes que tiveram cirurgia bariátrica anterior ou distúrbios gastrointestinais, como úlcera péptica, doença de Crohn e obstrução intestinal, sofrerão de deficiência de tiamina devido à má absorção. Além disso, desnutrição relacionada à oncologia, nutrição parenteral prolongada sem suplementação vitamínica adequada, pacientes com choque séptico com terapia renal substitutiva. Um estudo feito por Puskarich et al (2013) mostrou que a normalização precoce do lactato (dentro de 6 horas) foi um preditor independente de sobrevida em pacientes tratados para sepse e choque séptico. Nguyen et al (2004) também mostraram que a depuração precoce do lactato dentro de 12 horas após a ressuscitação teve uma redução dupla do risco relativo de morte para pacientes com sepse grave. Portanto, as Diretrizes de Sobrevivência à Sepse em 2016 incluíram a eliminação precoce do lactato nas primeiras 6 horas após a ressuscitação será o objetivo da ressuscitação do tratamento.

Um estudo feito por Donnino et al (2010) concluiu que houve uma associação de baixos níveis de tiamina com acidose láctica em pacientes com choque séptico. Em geral, o nível de lactato de 2,0-2,5 mmol/L é considerado elevado, porém quando o nível de lactato aumenta > 4mmol/L é considerado 'alto' com correspondente acidose láctica (pH < 7,35). Com acidose láctica, ocorrerão efeitos adversos cardiovasculares graves de instabilidade hemodinâmica, depressão miocárdica e resposta reduzida aos suportes inotrópicos e vasopressores.

Tendo em vista a gravidade da acidose láctica com deficiência de tiamina, Donnino et al em 2016 estudaram a tiamina intravenosa como medicamento de ressuscitação para pacientes com choque séptico e descobriram que houve redução significativa do lactato em 24 horas para pacientes com deficiência de tiamina. No entanto, não houve diferenças significativas no nível de lactato em pacientes com linha de base normal de nível de tiamina.

De acordo com a diretriz da European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) para nutrição parenteral em terapia intensiva, todos os pacientes com suspeita de deficiência de tiamina foram recomendados para receber suplementação de tiamina de 100 a 300 mg/dia durante os primeiros 3 dias na UTI. Uma revisão da literatura feita por Dinicolantonio et al (2013) também sugeriu a suplementação de tiamina até 200 mg três vezes ao dia em casos de deficiência comprovada entre pacientes com insuficiência cardíaca. Além disso, a Federação Europeia de Sociedades Neurológicas (EFNS) recomendou que, em particular para pacientes com encefalopatia de Wernicke, uma dose intravenosa de tiamina de até 600 mg/dia (200 mg três vezes ao dia) fosse recomendada sem eventos adversos significativos relatados.

Tendo em vista a importância de normalizar o lactato sérico e a atual falta de evidências de tiamina no controle da sepse, buscamos usar a dose efetiva mais alta para obter uma boa redução do nível sérico de lactato, bem como melhorar o resultado geral do paciente em choque séptico.

Metodologia

Todos os pacientes com choque séptico admitidos na GICU, UKKMC durante o período do estudo serão selecionados para possível inscrição com base nos critérios de inclusão e exclusão. Para os pacientes elegíveis, o consentimento informado por escrito será obtido do próprio paciente ou de seu responsável legal.

Após a inscrição, os pacientes recrutados serão divididos aleatoriamente em 2 grupos, grupo tiamina (TG) ou grupo placebo (PG) usando um programa de randomização gerado por computador. O cateterismo venoso arterial e central será realizado como rotina, com suporte hemodinâmico continuado em ambos os grupos seguindo o protocolo Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2016 para pacientes com sepse e choque séptico. O grupo tiamina (TG) receberá tiamina intravenosa 200 mg diluída em 50 ml de soro fisiológico, enquanto o grupo placebo receberá apenas 50 ml de soro fisiológico. Será infundido durante 1 hora e administrado 3 vezes/dia durante um total de 3 dias. Se o paciente desenvolver náuseas após a administração de tiamina, metoclopramida IV 10mg stat será administrada. No entanto, se o paciente desenvolver erupções cutâneas ou vermelhidão após a administração de solução salina normal, será administrado 200 mg de hidrocortisona intravenosa. O medicamento do estudo será iniciado após o recrutamento e a randomização.

A amostra de sangue arterial será coletada em uma seringa de gás heparinizado por enfermeira treinada da equipe da UTI na inscrição (tempo 0) antes de iniciar o medicamento do estudo, 12 horas e 24 horas depois. Uma amostra de sangue será então analisada imediatamente usando um analisador de gases sanguíneos na UTI (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Dinamarca). Em seguida, serão documentados outros parâmetros sanguíneos que incluem hemograma completo, função renal e variáveis ​​relacionadas à coagulação e variáveis ​​clínicas necessárias para determinação do escore APACHE II e escore SOFA. O nível de lactato sérico subsequente será registrado por 3 dias consecutivos.

Os resultados primários são avaliar a alteração relativa do nível de lactato desde o início até 24 horas após o início da dose do medicamento do estudo (definido como (lactato em 0 hora-lactato em 24 horas)/lactato em 0 hora x100%) e avaliar a taxa de alteração de lactato em 24 horas. Desfechos adicionais incluíram tempo para reversão do choque (tempo para desmame de todos os vasopressores), escore APACHE II em 0 e 24 horas e escore SOFA em 3 dias consecutivos, tempo de internação na UTI e mortalidade hospitalar. Qualquer uso de terapia renal substitutiva/diálise também será examinado.

Análise estatística

Cálculo do tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado usando o programa de software de cálculo de poder e tamanho da amostra (PS) com base na redução do nível de lactato em 24 horas entre o grupo de tratamento com placebo e tiamina em um estudo anterior de Donnino et al (2016) Resultados solicitados: Amostra design de tamanho: Alfa independente = 0,05, potência = 80% δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Tamanho da amostra de caso para cada grupo = 30 Tamanho total da amostra: 30 x 2 mais 20% de taxa de abandono = 72

Portanto, este estudo exigirá que 36 sujeitos de tratamento e 36 sujeitos de controle sejam capazes de rejeitar a hipótese nula com provavelmente (poder) 0,8. A probabilidade de erro tipo I associada a este teste desta hipótese nula é de 0,05.

Testes estatísticos Todos os dados estatísticos serão realizados usando o IBM SPSS para Windows, versão 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, EUA). Os dados contínuos serão analisados ​​usando o teste T independente ou o teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. O teste qui-quadrado será utilizado para analisar dados categóricos. A análise ANOVA de modelo misto será realizada para determinar o efeito do tratamento com tiamina na redução do nível de lactato ao longo de 24 horas e a diferença de médias entre as variáveis ​​do grupo. Um valor de p