Identificatie en behandeling van micrometastatische ziekte bij darmkanker in stadium III

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd gereseceerd stadium III adenocarcinoom van colorectaal hebben. Elke T [Tx, T1, T2, T3 of T4-], N1-2MO; inclusief NC.
• De patiënt moet de gereseceerde ziekte hebben voltooid. Bij patiënten met tumoraanhechting aan aangrenzende structuren, moet een blok-RO-resectie worden gedocumenteerd.
• De gehele tumor moet zich in de dikke darm bevinden (rectale betrokkenheid is uitgesloten).
• Patiënten moeten standaard adjuvante chemotherapie hebben ondergaan naar goeddunken van de behandelend arts. Standaardtherapie omvat FOLFOX, CAPOX, of therapie met alleen 5FU-analoog is toegestaan ​​als dit naar het oordeel van de behandelend arts een geschikte standaardtherapie vormt.
• Patiënten mogen niet eerder neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤1.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) of ≤ 3 (ALT) × institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • creatinineklaring ≥40 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven institutioneel normaal volgens Cockroft-Gault-formule.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden).
• De effecten op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat 5FU, Capecitabine, Oxaliplatin, Irinotecan, Leucovorin, Nivolumab en cetuximab teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) en mannen bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteit of twee vormen van effectieve anticonceptie (faalpercentage van minder dan 1% per jaar, hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 5 maanden (FOCBP) en 7 maanden (mannen) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig.
• Patiënt moet documentatie hebben over mismatch-reparatiedeficiëntie (dMMR). Abnormale immunohistochemie (IHC)-kleuring voor dMMR (MMR-eiwitexpressie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) waarbij verlies van een of meer eiwitten duidde op dMMR) is acceptabel, evenals MSI-beoordeling via PCR. Dit kan lokaal worden gedaan volgens lokale normen.
• De test van circulerend tumor-DNA (ctDNA) van de patiënt (LUNAR-Guardant Health) moet voldoen aan testspecifieke kwaliteitscontrolestatistieken om een ​​resultaat te genereren.
• Om in aanmerking te komen voor het ctDNA-positieve cohort, moet de patiënt ctDNA-positief zijn na adjuvante therapie met behulp van de CLIA-gecertificeerde Guardant Health LUNAR-assay. ctDNA-positief wordt gedefinieerd als positief op basis van het hebben van een van een tumor afgeleid signaal in het cfDNA dat de aanroepdrempel passeert ("ctDNA gedetecteerd").
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aanvullende onderzoekstherapie krijgen of een ander onderzoeksprotocol volgen
• Patiënten die per CT metastatische ziekte hebben bevestigd.
• Patiënten die geen standaard adjuvante therapie kunnen krijgen
• Patiënt die meer dan 3-6 maanden standaard adjuvante therapie heeft gekregen op het moment van aanvang van de studie
• Behandeling tegen kanker gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie of antineoplastische biologische therapie (bijv. cetuximab, bevacizumab enz.), binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënten die MSI-hoog zijn of een BRAF V600E-mutatie hebben, zijn uitgesloten van Arm 1 (FOLFIRI) en Arm 2 (Active Surveillance).
• Patiënten met een BRAFV600E-mutatie en die MSI-hoog zijn, zijn uitgesloten van arm 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte heeft, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 6 maanden voor vrouwen en 6 maanden voor mannen, na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

Nivolumab-specifieke opnamecriteria voor MSI-H-cohort:

• Moet documentatie hebben over de instabiliteitsstatus van de microsatelliet. Zowel beoordeling op basis van PCR als immunohistochemie (IHC) zijn aanvaardbaar. Aanwezigheid van deficiënte (d) DNA-mismatch-reparatie (dMMR) kan worden beoordeeld door IHC voor MMR-eiwitexpressie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) waarbij verlies van een of meer eiwitten dMMR aangaf. Dit kan plaatselijk worden gedaan.
• Patiënten moeten detecteerbaar ctDNA (Guardant Health LUNAR-assay) hebben na standaard adjuvante therapie om in dit cohort te worden opgenomen.

Nivolumab-specifieke uitsluitingscriteria voor MSI-H-cohort:

• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab-behandeling. Proefpersonen die systemische steroïden nodig hebben, worden uitgesloten van de studie. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor nivolumab of voor één van de hulpstoffen
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Patiënten die aanvullende zuurstof nodig hebben, worden uitgesloten.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv+-positief zijn, komen in aanmerking als hun CD4+-telling gedurende ten minste 3 maanden ≥ 350/μl is en ze een niet-detecteerbare virale lading hebben. Bovendien moet de patiënt momenteel zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen en gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie in therapie zijn geweest, onder de hoede van een specialist in infectieziekten. Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van een AIDS-definiërende opportunistische infectie.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hepatitis B en hepatitis C hebben, moeten onder de hoede zijn van een deskundige adviseur op het gebied van virale hepatitis. Patiënten met hepatitis B moeten worden behandeld met een anti-HBV-behandeling (bijv. entecavir) en hebben een HBV-virale belasting van < 100 IE/ml. Patiënten met hepatitis C moeten een eerdere en/of lopende hepatitis C-behandeling hebben gehad.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

Encorafenib, binimetinib en cetuximab Specifieke opnamecriteria voor BRAF-mutantcohort

• Aanwezigheid van BRAFV600E in tumorweefsel vooraf bepaald door IMPACT op enig moment voorafgaand aan de screening.
• Patiënten moeten detecteerbaar ctDNA (Guardant Health LUNAR-assay) hebben na standaard adjuvante therapie om in dit cohort te worden opgenomen.

• Deelnemers moeten een normale orgaan-, merg- en hematologische functie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Bloedplaatjes ≥100.000/μL

Encorafenib, binimetinib en cetuximab Specifieke uitsluitingscriteria voor BRAF V600E mutant cohort:

• Patiënten met een BRAFV600E-mutatie en die MSI-H zijn, zijn uitgesloten van arm 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Eerdere therapie met een BRAF-remmer (bijv. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) en/of een MEK-remmer (bijv. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van binimetinib of encorafenib of hun hulpstoffen.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar met die van cetuximab, of heeft een voorgeschiedenis van rood vleesallergie of tekenbeet.
• Onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en vast te houden.
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intramurale procedures) ≤ 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Deelnemers die ≤ 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling radiotherapie hebben gehad of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure. Opmerking: Palliatieve bestralingstherapie moet 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voltooid zijn.
• Patiënt is niet hersteld tot ≤ Graad 1 van toxische effecten van eerdere therapie voordat de studiebehandeling werd gestart.

Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (≤ Graad 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (zoals neuropathie, myalgie, alopecia, eerdere therapiegerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen en kunnen zich inschrijven.

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening;
  • Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥ 2);
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald met MUGA of ECHO;
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks huidige therapie;
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie);
  • Drievoudig gemiddeld baseline QTc-interval ≥ 480 ms.
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (≤ 3 maanden) voorgeschiedenis van een partiële of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren.
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van RVO of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
• Actueel gebruik van een verboden medicijn (inclusief kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedsel), zoals beschreven in paragraaf 5.5, of gebruik van een verboden medicijn ≤ 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤ 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie.

Opmerking: Patiënten met diep-veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.

Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven.

• Gelijktijdige of eerdere andere maligniteiten binnen 2 jaar na deelname aan de studie, behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix, de ziekte van Bowen en Gleason 6 prostaatkanker.
• Bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Bewijs van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Opmerking: Patiënten met laboratoriumaanwijzingen voor een geklaarde HBV- of HCV-infectie kunnen worden ingeschreven.

Opmerking: Patiënten zonder voorgeschiedenis van HBV-infectie die zijn gevaccineerd tegen HBV en die een positief antilichaam hebben tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen als het enige bewijs van eerdere blootstelling, kunnen worden ingeschreven.