Identificação e tratamento da doença micrometastática no câncer de cólon estágio III

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter adenocarcinoma de estágio III ressecado confirmado histologicamente. Qualquer T [Tx, T1, T2, T3 ou T4-], N1-2MO; incluindo CN.
• O paciente deve ter completado a doença ressecada. Em pacientes com tumor aderido a estruturas adjacentes, a ressecção em bloco RO deve ser documentada.
• Todo o tumor deve estar no cólon (o envolvimento retal é excluído).
• Os pacientes devem ter completado a quimioterapia adjuvante padrão, a critério do médico assistente. A terapia padrão inclui FOLFOX, CAPOX ou terapia apenas com o análogo de 5FU será permitida se constituir uma terapia padrão apropriada na opinião do médico assistente.
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia neoadjuvante prévia.
• Idade ≥18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤1.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) ou ≤ 3 (ALT) × limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥40 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional pela fórmula de Cockroft-Gault.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG).
• Os efeitos no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque 5FU, Capecitabina, Oxaliplatina, Irinotecan, Leucovorin, Nivolumab e cetuximab são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens devem estar dispostos a se abster de atividade heterossexual ou usar 2 formas de contracepção (taxa de falha de menos de 1% ao ano, método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) desde o momento do consentimento informado até 5 meses (FOCBP) e 7 meses (homens) após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. As mulheres que não têm potencial para engravidar, ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção.
• O paciente deve ter documentação de deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR). A coloração anormal de imuno-histoquímica (IHC) para dMMR (expressão da proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) onde a perda de uma ou mais proteínas indica dMMR) é aceitável, assim como a avaliação MSI via PCR. Isso pode ser feito localmente de acordo com os padrões locais.
• O ensaio de DNA tumoral circulante (ctDNA) do paciente (LUNAR-Guardant Health) deve satisfazer as métricas de controle de qualidade específicas do ensaio para gerar um resultado.
• Para ser elegível para a coorte de ctDNA positivo, o paciente deve ser ctDNA positivo após a terapia adjuvante usando o ensaio LUNAR da Guardant Health certificado pela CLIA. O ctDNA positivo será definido como positivo com base em ter um sinal derivado do tumor no cfDNA que ultrapasse o limite de chamada ("ctDNA detectado").
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo terapia experimental adicional ou em outro protocolo de investigação
• Pacientes com doença metastática confirmada por TC.
• Pacientes incapazes de receber qualquer terapia adjuvante padrão
• Paciente que recebeu mais de 3-6 meses de terapia adjuvante padrão no momento da entrada no estudo
• Recebeu terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica antineoplásica (por exemplo, cetuximabe, bevacizumabe etc.), dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes com MSI alto ou com mutação BRAF V600E são excluídos do Grupo 1 (FOLFIRI) e Grupo 2 (Vigilância Ativa).
• Pacientes com uma mutação BRAFV600E e com MSI alto são excluídos do braço 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Tem doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 6 meses para mulheres e 6 meses para homens, após a última dose do tratamento experimental.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele e carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

Critérios de inclusão específicos de nivolumabe para coorte MSI-H:

• Deve ter documentação do status de instabilidade do microssatélite. Tanto a avaliação baseada em PCR quanto a imuno-histoquímica (IHC) são aceitáveis. A presença de reparo de incompatibilidade de DNA deficiente (d) (dMMR) pode ser avaliada por IHC para expressão de proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) onde a perda de uma ou mais proteínas indicou dMMR. Isso pode ser feito localmente.
• Os pacientes devem ter ctDNA (ensaio Guardant Health LUNAR) detectável após a terapia adjuvante padrão para fazer parte desta coorte.

Critérios de exclusão específicos de nivolumabe para coorte MSI-H:

• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento com nivolumabe. Sujeitos que requerem esteroides sistêmicos são excluídos do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após discussão com o patrocinador.
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao nivolumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Pacientes que necessitam de oxigênio suplementar são excluídos.
• Os pacientes que são HIV+ positivos são elegíveis se sua contagem de CD4+ for ≥ 350/μL por pelo menos 3 meses e tiverem uma carga viral indetectável. Além disso, o paciente deve estar recebendo terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) e ter feito terapia por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo, sob os cuidados de um especialista em doenças infecciosas. Os pacientes não devem ter histórico de infecção oportunista definidora de AIDS.
• Pacientes com hepatite B e hepatite C conhecidas devem estar sob os cuidados de um consultor especialista em hepatites virais. Pacientes com hepatite B devem ser tratados com tratamento anti-HBV (por exemplo, entecavir) e ter uma carga viral de HBV <100 UI/mL. Os pacientes com hepatite C precisam ter recebido tratamento prévio e/ou contínuo para hepatite C.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe Critérios de inclusão específicos para coorte mutante BRAF

• Presença de BRAFV600E em tecido tumoral previamente determinado por IMPACT a qualquer momento antes da triagem.
• Os pacientes devem ter ctDNA (ensaio Guardant Health LUNAR) detectável após a terapia adjuvante padrão para fazer parte desta coorte.

• Os participantes devem ter órgão normal, medula e função hematológica conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Plaquetas ≥100.000/μL

Encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe Critérios de exclusão específicos para coorte de mutantes BRAF V600E:

• Pacientes com uma mutação BRAFV600E e que são MSI-H são excluídos do braço 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Terapia anterior com um inibidor de BRAF (por exemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) e/ou um inibidor de MEK (por exemplo, binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou encorafenibe ou seus excipientes.
• O paciente tem histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhantes aos do cetuximabe, ou tem histórico de alergia a carne vermelha ou picada de carrapato.
• Incapacidade de engolir e reter o medicamento do estudo.
• Participantes que passaram por cirurgia de grande porte (por exemplo, procedimentos de internação) ≤ 6 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Participantes que fizeram radioterapia ≤ 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento. Nota: A radioterapia paliativa deve ser concluída 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O paciente não se recuperou para ≤ Grau 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior antes de iniciar o tratamento do estudo.

Nota: Condições crônicas estáveis ​​(≤ Grau 2) que não se espera que resolvam (como neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatias relacionadas à terapia anterior) são exceções e podem ser incluídas.

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia ou stent coronário) < 6 meses antes da triagem;
  • Insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association);
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% determinada por MUGA ou ECO;
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual;
  • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada);
  • Intervalo QTc basal médio triplicado ≥ 480 ms.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômitos ou diarreia descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou história recente (≤ 3 meses) de uma ou obstrução intestinal completa, ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais.
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica.
• Distúrbio neuromuscular concomitante associado a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• História ou evidência atual de RVO ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina.
• Uso atual de um medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos), conforme descrito na Seção 5.5, ou uso de um medicamento proibido ≤ 1 semana antes do início do tratamento do estudo.
• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas.

Observação: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres internos ou outros procedimentos podem ser inscritos.

• Malignidade concomitante ou anterior dentro de 2 anos da entrada no estudo, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, doença de Bowen e câncer de próstata Gleason 6.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Observação: Pacientes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV podem ser incluídos.

Nota: Podem ser inscritos doentes sem história prévia de infecção por VHB que tenham sido vacinados contra o VHB e que tenham um anticorpo positivo contra o antigénio de superfície da hepatite B como única evidência de exposição prévia.