Identificación y tratamiento de la enfermedad micrometastásica en el cáncer de colon en estadio III

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma colorrectal resecado en estadio III histológicamente confirmado. Cualquier T [Tx, T1, T2, T3 o T4-], N1-2MO; incluyendo NC.
• El paciente debe haber completado la enfermedad resecada. En pacientes con tumor adherido a estructuras adyacentes, se debe documentar la resección RO en bloque.
• Todo el tumor debe estar en el colon (se excluye la afectación rectal).
• Los pacientes deben haber completado la quimioterapia adyuvante estándar según el criterio del médico tratante. Se permitirá la terapia estándar que incluye FOLFOX, CAPOX o la terapia con el análogo de 5FU solo si constituye una terapia estándar adecuada según la opinión del médico tratante.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia neoadyuvante previa.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/ mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) o ≤ 3 (ALT) × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional por fórmula de Cockroft-Gault.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Se desconocen los efectos sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que el 5FU, la capecitabina, el oxaliplatino, el irinotecán, la leucovorina, el nivolumab y el cetuximab son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (FOCBP) y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o usar 2 formas de anticoncepción (tasa de falla de menos del 1 % por año, método anticonceptivo hormonal o de barrera) desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses (FOCBP) y 7 meses (hombres) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres que no están en edad fértil, es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.
• El paciente debe tener documentación de deficiencia en la reparación de errores de coincidencia (dMMR). La tinción inmunohistoquímica (IHC) anormal para dMMR (expresión de proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) donde la pérdida de una o más proteínas indicó dMMR) es aceptable, al igual que la evaluación de MSI a través de PCR. Esto se puede hacer localmente según los estándares locales.
• El ensayo de ADN tumoral circulante (ctDNA) del paciente (LUNAR-Guardant Health) debe satisfacer las métricas de control de calidad específicas del ensayo para generar un resultado.
• Para ser elegible para la cohorte de ctDNA positivo, el paciente debe ser ctDNA positivo después de la terapia adyuvante utilizando el ensayo Guardant Health LUNAR certificado por CLIA. El ctDNA positivo se definirá como positivo en función de tener una señal derivada del tumor en el cfDNA que supere el umbral de llamada ("ctDNA detectado").
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo terapia de investigación adicional o en otro protocolo de investigación
• Pacientes con enfermedad metastásica confirmada por TC.
• Pacientes que no pueden recibir ninguna terapia adyuvante estándar
• Paciente que ha recibido más de 3 a 6 meses de terapia adyuvante estándar en el momento del ingreso al estudio
• Recibió terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica antineoplásica (p. ej., cetuximab, bevacizumab, etc.), dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes con MSI alto o mutación BRAF V600E están excluidos del Grupo 1 (FOLFIRI) y del Grupo 2 (Vigilancia activa).
• Los pacientes con una mutación BRAFV600E y con MSI alto están excluidos del Grupo 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 6 meses para mujeres y 6 meses para hombres, después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

Criterios de inclusión específicos de nivolumab para la cohorte MSI-H:

• Debe tener documentación del estado de inestabilidad de microsatélites. Tanto la evaluación basada en PCR como la inmunohistoquímica (IHC) son aceptables. La IHC para la expresión de la proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) puede evaluar la presencia de una reparación deficiente del desajuste de ADN (d) (dMMR) donde la pérdida de una o más proteínas indica dMMR. Esto se puede hacer localmente.
• Los pacientes deben tener ctDNA (ensayo Guardant Health LUNAR) detectable después de la terapia adyuvante estándar para estar en esta cohorte.

Criterios de exclusión específicos de nivolumab para la cohorte MSI-H:

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento con nivolumab. Los sujetos que requieren esteroides sistémicos están excluidos del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de discutirlo con el patrocinador.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a nivolumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Se excluyen los pacientes que requieren oxígeno suplementario.
• Los pacientes que se sabe que son VIH+ son elegibles si su recuento de CD4+ es ≥ 350/μL durante al menos 3 meses y tienen una carga viral indetectable. Además, el paciente debe estar recibiendo terapia antirretroviral altamente activa (HAART) y haber estado en terapia durante al menos 3 meses antes del ingreso al estudio, bajo el cuidado de un especialista en enfermedades infecciosas. Los pacientes no deben tener antecedentes de una infección oportunista definitoria de SIDA.
• Los pacientes con hepatitis B y hepatitis C conocidas deben estar bajo el cuidado de un consultor experto en hepatitis virales. Los pacientes con hepatitis B deben recibir tratamiento anti-VHB (p. ej., entecavir) y tener una carga viral del VHB <100 UI/mL. Los pacientes con hepatitis C deben haber recibido tratamiento previo y/o en curso contra la hepatitis C.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Encorafenib, binimetinib y cetuximab Criterios de inclusión específicos para la cohorte mutante BRAF

• Presencia de BRAFV600E en tejido tumoral determinada previamente por IMPACT en cualquier momento antes de la Selección.
• Los pacientes deben tener ctDNA (ensayo Guardant Health LUNAR) detectable después de la terapia adyuvante estándar para estar en esta cohorte.

• Los participantes deben tener un órgano, una médula y una función hematológica normales, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Plaquetas ≥100.000/μL

Criterios de exclusión específicos de encorafenib, binimetinib y cetuximab para la cohorte mutante BRAF V600E:

• Los pacientes con una mutación BRAFV600E y que son MSI-H están excluidos del Grupo 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Terapia previa con un inhibidor de BRAF (p. ej., encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) y/o un inhibidor de MEK (p. ej., binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de binimetinib o encorafenib o sus excipientes.
• El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de cetuximab, o tiene antecedentes de alergia a la carne roja o picadura de garrapata.
• Incapacidad para tragar y retener el fármaco del estudio.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor (p. ej., procedimientos hospitalarios) ≤ 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Participantes que hayan recibido radioterapia ≤ 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. Nota: La radioterapia paliativa debe completarse 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia anterior antes de comenzar el tratamiento del estudio.

Nota: Las condiciones crónicas estables (≤ Grado 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía, mialgia, alopecia, endocrinopatías relacionadas con la terapia anterior) son excepciones y pueden inscribirse.

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥ 2 de la New York Heart Association);
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % determinada por MUGA o ECHO;
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual;
  • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
  • Intervalo QTc basal promedio por triplicado ≥ 480 ms.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con absorción intestinal disminuida) o antecedentes recientes (≤ 3 meses) de una u obstrucción intestinal completa, u otras condiciones que interfieran significativamente con la absorción de medicamentos orales.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Trastorno neuromuscular concurrente asociado con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes o evidencia actual de OVR o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Uso actual de un medicamento prohibido (incluidos medicamentos a base de hierbas, suplementos o alimentos), como se describe en la Sección 5.5, o uso de un medicamento prohibido ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.

Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.

• Otras neoplasias malignas concurrentes o previas dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino, enfermedad de Bowen y cáncer de próstata Gleason 6.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Se pueden inscribir pacientes con evidencia de laboratorio de infección por VHB o VHC eliminada.

Nota: Se pueden inscribir pacientes sin antecedentes de infección por VHB que hayan sido vacunados contra el VHB y que tengan un anticuerpo positivo contra el antígeno de superficie de la hepatitis B como única evidencia de exposición previa.