Mikrometasztatikus betegség azonosítása és kezelése III. stádiumú vastagbélrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag megerősített kolorektális adenokarcinómával kell rendelkezniük. Bármely T [Tx, T1, T2, T3 vagy T4-], N1-2MO; beleértve az NC-t is.
• A betegnek be kell fejeznie a reszekált betegséget. A szomszédos struktúrákhoz tapadó daganatos betegeknél az en blokk RO reszekciót dokumentálni kell.
• A teljes daganatnak a vastagbélben kell lennie (a végbél érintettsége kizárt).
• A betegeknek standard adjuváns kemoterápiát kell végezniük a kezelőorvos belátása szerint. A standard terápia magában foglalja a FOLFOX-ot, a CAPOX-ot, vagy az 5FU analóg önmagában történő kezelését akkor engedélyezik, ha a kezelőorvos véleménye szerint ez megfelelő standard terápia.
• A betegek nem részesültek előzetesen neoadjuváns kemoterápiában.
• Életkor ≥18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1.
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥3000/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • összbilirubin a normál intézményi határokon belül
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) vagy ≤ 3 (ALT) × a normál felső határa
  • kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY
  • kreatinin-clearance ≥40 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek a kreatininszintje meghaladja az intézményi normát a Cockroft-Gault képlet szerint.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység).
• A fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatások nem ismertek. Emiatt, és mivel az 5FU, a kapecitabin, az oxaliplatin, az irinotekán, a leukovorin, a nivolumab és a cetuximab köztudottan teratogén hatású, a fogamzóképes nőknek (FOCBP) és a férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy két hatékony formát alkalmazzanak. fogamzásgátlás (évi 1%-nál kevesebb sikertelenség, hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) a tájékozott beleegyezés időpontjától a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig (FOCBP) és 7 hónapig (férfiaknál). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A nem fogamzóképes nők, azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.
• A páciensnek rendelkeznie kell az eltérés-javítási hiányosság (dMMR) dokumentációjával. A dMMR kóros immunhisztokémiai (IHC) festése (MMR fehérje expressziója (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ahol egy vagy több fehérje elvesztése dMMR-re utal) elfogadható, csakúgy, mint a PCR-rel végzett MSI értékelés. Ezt a helyi szabványok szerint helyben is meg lehet tenni.
• A páciens keringő tumor DNS (ctDNS) vizsgálatának (LUNAR-Guardant Health) meg kell felelnie a vizsgálatra jellemző minőség-ellenőrzési metrikáknak az eredmény eléréséhez.
• A ctDNS-pozitív kohorszra való jogosultság érdekében a páciensnek ctDNS-pozitívnak kell lennie a CLIA által tanúsított Guardant Health LUNAR teszttel végzett adjuváns kezelést követően. A ctDNS-pozitív pozitívnak minősül az alapján, hogy a cfDNS-ben van egy tumorból származó jel, amely átlépi a hívási küszöböt ("ctDNS észlelve").
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik további vizsgálati terápiában vagy más vizsgálati protokollban részesülnek
• Azok a betegek, akiknél megerősített metasztatikus betegség CT-nként.
• Olyan betegek, akik nem kaphatnak semmilyen szokásos adjuváns terápiát
• Beteg, aki több mint 3-6 hónapon át kapott standard adjuváns kezelést a vizsgálatba való belépés időpontjában
• Rákellenes kezelésben részesült, beleértve a kemoterápiát, az immunterápiát vagy a daganatellenes biológiai terápiát (pl. cetuximab, bevacizumab stb.), a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül.
• Azok a betegek, akiknek MSI-értéke magas, vagy BRAF V600E mutációjuk van, nem szerepelnek az 1. karban (FOLFIRI) és a 2. karban (Active Surveillance).
• A BRAFV600E mutációval rendelkező és magas MSI-szintű betegeket kizárják az 5. karból (ENCO/BINI/CETUX).
• Kontrollálhatatlan interkurrens betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal, nők esetében 6 hónapig, férfiak esetében 6 hónapig, a próbakezelés utolsó adagját követően.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma és a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák vagy az in situ méhnyakrák.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.

Nivolumab specifikus befogadási kritériumok az MSI-H kohorszhoz:

• Dokumentációval kell rendelkeznie a mikroműhold instabilitási állapotáról. Mind a PCR-alapú értékelés, mind az immunhisztokémia (IHC) elfogadható. A hiányos (d) DNS hibás illeszkedés-javítás (dMMR) jelenléte IHC-vel értékelhető MMR fehérje expresszióra (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ahol egy vagy több fehérje elvesztése dMMR-t jelez. Ezt helyben is meg lehet tenni.
• A betegeknek kimutatható ctDNS-sel (Guardant Health LUNAR assay) kell rendelkezniük a standard adjuváns terápia után, hogy ebbe a csoportba tartozzanak.

Nivolumab-specifikus kizárási kritériumok az MSI-H kohorszhoz:

• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a nivolumab-kezelés első adagját megelőző 7 napon belül. A szisztémás szteroidokat igénylő alanyokat kizárják a vizsgálatból. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzorral folytatott megbeszélést követően jóváhagyható.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus tuberculosis)
• A nivolumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• A kiegészítő oxigént igénylő betegek kizártak.
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy HIV+-pozitívak, akkor jogosultak, ha CD4+-számuk legalább 3 hónapig ≥ 350/μL, és kimutathatatlan vírusterhelésük van. Ezen túlmenően, a betegnek jelenleg nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) kell részesülnie, és a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 hónapig terápián kell részesülnie egy fertőző betegségekkel foglalkozó szakember felügyelete mellett. A betegeknek nem lehet a kórtörténetében AIDS-meghatározó opportunista fertőzés.
• Az ismert hepatitis B és hepatitis C betegeknél vírusos hepatitis szakértő tanácsadó felügyelete alatt kell állniuk. A hepatitis B-ben szenvedő betegeket anti-HBV kezeléssel (például entekavirral) kell kezelni, és a HBV vírusterhelésük <100 NE/ml. A hepatitis C-ben szenvedő betegeknek előzetes és/vagy folyamatban lévő hepatitis C kezelésben kell részesülniük.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

Az encorafenib, a binimetinib és a cetuximab specifikus befogadási kritériumai a BRAF mutáns kohorszhoz

• A BRAFV600E jelenléte a daganatszövetben, amelyet korábban az IMPACT határoz meg a szűrés előtt bármikor.
• A betegeknek kimutatható ctDNS-sel (Guardant Health LUNAR assay) kell rendelkezniük a standard adjuváns terápia után, hogy ebbe a csoportba tartozzanak.

• A résztvevőknek normál szervi, csontvelői és hematológiai funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/L)
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Vérlemezkék ≥100 000/μL

Encorafenib, binimetinib és cetuximab specifikus kizárási kritériumok a BRAF V600E mutáns kohorszhoz:

• A BRAFV600E mutációval rendelkező és MSI-H betegeket kizárják az 5. karból (ENCO/BINI/CETUX)
• BRAF-gátlóval (pl. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) és/vagy MEK-gátlóval (pl. binimetinib, trametinib, cobimetinib) végzett korábbi kezelés.
• Ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a binimetinib vagy az enkorafenib bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben.
• A páciens kórtörténetében allergiás reakciók fordultak elő, amelyek a cetuximabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, vagy vöröshús-allergia vagy kullancscsípés allergiája van.
• Képtelenség lenyelni és megtartani a vizsgálati gyógyszert.
• Azok a résztvevők, akiken ≤ 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nagy műtéten (pl. fekvőbeteg-eljárásokon) estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból.
• Azok a résztvevők, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 14 nappal sugárkezelésben részesültek, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból. Megjegyzés: A palliatív sugárterápiát a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 7 nappal be kell fejezni.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a beteg nem gyógyult ≤ 1. fokozatra a korábbi terápia toxikus hatásaiból.

Megjegyzés: A stabil krónikus állapotok (≤ 2. fokozat), amelyek várhatóan nem oldódnak meg (például neuropátia, myalgia, alopecia, korábbi kezeléssel összefüggő endokrinopátiák) kivételt képeznek, és előfordulhatnak.

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) < 6 hónappal a szűrés előtt;
  • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association Grade ≥ 2);
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% MUGA vagy ECHO alapján;
  • Kontrollálatlan hipertónia a jelenlegi terápia ellenére tartósan ≥ 150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy ≥ 100 Hgmm diasztolés vérnyomás;
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenlétében (beleértve a nyugalmi bradycardiát, a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát);
  • Háromszoros átlagos kiindulási QTc-intervallum ≥ 480 ms.
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. aktív fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással), vagy a közelmúltban (≤ 3 hónapos) részleges kórtörténet vagy teljes bélelzáródás, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják az orális gyógyszerek felszívódását.
• Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
• Emelkedett CK-val kapcsolatos egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).
• RVO anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindrómák); retina degeneratív betegség a kórtörténetében.
• Tiltott gyógyszer (beleértve a növényi gyógyszereket, kiegészítőket vagy élelmiszereket) jelenlegi használata az 5.5. szakaszban leírtak szerint, vagy tiltott gyógyszer használata ≤ 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében ≤ 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (pl. masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia.

Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek is jelentkezhetnek, amennyiben legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak.

Megjegyzés: A beépített katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekben szenvedő betegek bevonhatók.

• Egyidejű vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, prosztata intraepiteliális neoplazmát, in situ méhnyakrákot, Bowen-kórt és Gleason 6 prosztatarákot.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés bizonyítéka. Megjegyzés: A HBV- vagy HCV-fertőzés laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező betegek bevonhatók.

Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt HBV-fertőzés, és akiket HBV ellen oltottak be, és akiknél a korábbi expozíció egyetlen bizonyítékaként a hepatitis B felszíni antigén elleni pozitív antitestük van.