Identifikation og behandling af mikrometastatisk sygdom i trin III tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet resekeret trin III adenocarcinom i kolorektal. Enhver T [Tx, T1, T2, T3 eller T4-], N1-2MO; inklusive NC.
• Patienten skal have gennemført resekteret sygdom. Hos patienter med tumor adhærent til tilstødende strukturer skal en blok RO resektion dokumenteres.
• Hele tumoren skal være i tyktarmen (rektal involvering er udelukket).
• Patienter skal have gennemført standard adjuverende kemoterapi efter den behandlende læges skøn. Standardbehandling omfatter FOLFOX, CAPOX, eller terapi med 5FU-analog alene vil være tilladt, hvis det efter den behandlende læges vurdering udgør passende standardterapi.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere neoadjuverende kemoterapi.
• Alder ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤1.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) eller ≤ 3 (ALT) × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
  • kreatininclearance ≥40 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal ved Cockroft-Gault formel.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG).
• Virkningerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi 5FU, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan, Leucovorin, Nivolumab og cetuximab er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge 2 former for effektive prævention (fejlrate på mindre end 1 % om året, hormon- eller barrieremetode til prævention) fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 5 måneder (FOCBP) og 7 måneder (mænd) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske mænd, behøver ikke prævention.
• Patienten skal have dokumentation for mismatch repair deficiency (dMMR). Unormal immunhistokemi (IHC) farvning for dMMR (MMR-proteinekspression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), hvor tab af et eller flere proteiner angivet dMMR) er acceptabelt, ligesom MSI-vurdering via PCR. Dette kan gøres lokalt i henhold til lokale standarder.
• Patientens cirkulerende tumor DNA (ctDNA) assay (LUNAR-Guardant Health) skal opfylde assayspecifikke kvalitetskontrolmålinger for at generere et resultat.
• For at være berettiget til den ctDNA-positive kohorte skal patienten være ctDNA-positiv efter adjuverende behandling ved hjælp af det CLIA-certificerede Guardant Health LUNAR-assay. ctDNA positiv vil blive defineret som positiv baseret på at have et tumorafledt signal i cfDNA'et, der passerer kaldetærskel ("ctDNA detekteret").
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager yderligere undersøgelsesterapi eller på en anden undersøgelsesprotokol
• Patienter, der har bekræftet metastatisk sygdom pr. CT.
• Patienter, der ikke er i stand til at få nogen standard adjuverende behandling
• Patient, der har modtaget mere end 3-6 måneders standard adjuverende terapi på tidspunktet for studiestart
• Modtog anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi eller antineoplastisk biologisk behandling (f.eks. cetuximab, bevacizumab osv.), inden for 30 dage før start af studiebehandling.
• Patienter, der er MSI-høje eller har en BRAF V600E-mutation, er udelukket fra arm 1 (FOLFIRI) og arm 2 (aktiv overvågning).
• Patienter med en BRAFV600E-mutation, og som er MSI-høje, er udelukket fra arm 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget gennem 6 måneder for kvinder og 6 måneder for mænd, efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden og pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

Nivolumab-specifikke inklusionskriterier for MSI-H-kohorte:

• Skal have dokumentation for mikrosatellit-ustabilitetsstatus. Både PCR-baseret vurdering og immunhistokemi (IHC) er acceptable. Tilstedeværelse af mangelfuld (d) DNA-mismatch-reparation (dMMR) kan vurderes ved IHC for MMR-proteinekspression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), hvor tab af et eller flere proteiner indikerede dMMR. Dette kan gøres lokalt.
• Patienter skal have påviselig ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) efter standard adjuverende terapi for at være i denne kohorte.

Nivolumab-specifikke ekskluderingskriterier for MSI-H-kohorte:

• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller andre former for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis nivolumab-behandling. Personer, der har behov for systemiske steroider, er udelukket fra forsøget. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter drøftelse med sponsor.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for nivolumab eller et eller flere af hjælpestofferne
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Patienter, der kræver supplerende ilt, er udelukket.
• Patienter, der er kendt HIV+-positive, er kvalificerede, hvis deres CD4+-tal er ≥ 350/μL i mindst 3 måneder, og de har en upåviselig viral belastning. Derudover skal patienten i øjeblikket modtage højaktiv antiretroviral terapi (HAART) og have været i behandling i mindst 3 måneder før studiestart, under pleje af en specialist i infektionssygdomme. Patienter bør ikke have nogen historie med en AIDS-definerende opportunistisk infektion.
• Patienter, der er kendt for hepatitis B og hepatitis C, skal være under behandling af en ekspert i viral hepatitis. Patienter med hepatitis B skal behandles med anti-HBV-behandling (f.eks. entecavir) og har en HBV-virusbelastning <100 IE/ml. Patienter med hepatitis C skal have modtaget forudgående og/eller igangværende hepatitis C-behandling.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Specifikke inklusionskriterier for encorafenib, binimetinib og cetuximab for BRAF mutant kohorte

• Tilstedeværelse af BRAFV600E i tumorvæv tidligere bestemt ved IMPACT på et hvilket som helst tidspunkt før screening.
• Patienter skal have påviselig ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) efter standard adjuverende terapi for at være i denne kohorte.

• Deltagerne skal have normal organ-, marv- og hæmatologisk funktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Blodplader ≥100.000/μL

Specifikke eksklusionskriterier for encorafenib, binimetinib og cetuximab for BRAF V600E mutant kohorte:

• Patienter med en BRAFV600E-mutation, og som er MSI-H, er udelukket fra arm 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Tidligere behandling med en BRAF-hæmmer (f.eks. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) og/eller en MEK-hæmmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent af binimetinib eller encorafenib eller deres hjælpestoffer.
• Patienten har en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af kemisk eller biologisk sammensætning, der ligner dem i cetuximab, eller har rødt kødallergi eller flåtbid.
• Manglende evne til at sluge og beholde undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere, der har gennemgået større operationer (f.eks. indlagte procedurer) ≤ 6 uger før start af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Deltagere, der har fået strålebehandling ≤ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger ved en sådan procedure. Bemærk: Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten er ikke kommet sig til ≤ grad 1 fra toksiske virkninger af tidligere behandling, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.

Bemærk: Stabile kroniske tilstande (≤ grad 2), som ikke forventes at forsvinde (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser og kan optages.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2);
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved MUGA eller ECHO;
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg trods igangværende behandling;
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (herunder hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi);
  • Tredobbelt gennemsnitligt baseline QTc-interval ≥ 480 ms.
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller nylig (≤ 3 måneder) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler.
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis.
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese eller aktuelle tegn på RVO eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom.
• Nuværende brug af en forbudt medicin (inklusive naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer), som beskrevet i afsnit 5.5, eller brug af en forbudt medicin ≤ 1 uge før starten af ​​studiebehandlingen.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli.

Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger.

Bemærk: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt.

• Samtidig eller tidligere anden malignitet inden for 2 år efter studiestart, undtagen tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ i livmoderhalsen, Bowens sygdom og Gleason 6 prostatacancer.
• Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Tegn på hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion. Bemærk: Patienter med laboratoriebevis for elimineret HBV- eller HCV-infektion kan blive indskrevet.

Bemærk: Patienter uden tidligere historie med HBV-infektion, som er blevet vaccineret mod HBV, og som har et positivt antistof mod hepatitis B-overfladeantigen som det eneste bevis på tidligere eksponering, kan tilmeldes.