Identifiering och behandling av mikrometastatisk sjukdom i steg III tjocktarmscancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade resekerade steg III adenokarcinom av kolorektal. Vilken som helst T [Tx, T1, T2, T3 eller T4-], N1-2MO; inklusive NC.
• Patienten måste ha genomgått resekterad sjukdom. Hos patienter med tumör vidhäftande till intilliggande strukturer måste en block RO-resektion dokumenteras.
• Hela tumören måste vara i tjocktarmen (rektal inblandning är utesluten).
• Patienterna måste ha genomgått standardadjuvant kemoterapi enligt den behandlande läkarens bedömning. Standardterapi inkluderar FOLFOX, CAPOX, eller terapi med enbart 5FU-analog kommer att tillåtas om det utgör lämplig standardterapi enligt den behandlande läkarens uppfattning.
• Patienter får inte tidigare ha fått neoadjuvant kemoterapi.
• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤1.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) eller ≤ 3 (ALT) × institutionell övre normalgräns
  • kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
  • kreatininclearance ≥40 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionellt normalt enligt Cockroft-Gaults formel.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG).
• Effekterna på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom 5FU, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan, Leucovorin, Nivolumab och cetuximab är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (FOCBP) och män vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller använda två former av effektiva preventivmedel (felfrekvens på mindre än 1 % per år, hormonell eller barriärmetod för preventivmedel) från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader (FOCBP) och 7 månader (män) efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnor som inte är i fertil ålder, dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män, behöver inte preventivmedel.
• Patienten måste ha dokumentation på missmatch repair deficiency (dMMR). Onormal immunhistokemi (IHC) färgning för dMMR (MMR-proteinuttryck (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) där förlust av ett eller flera proteiner indikerade dMMR) är acceptabelt liksom MSI-bedömning via PCR. Detta kan göras lokalt enligt lokala standarder.
• Patientens analys av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) (LUNAR-Guardant Health) måste uppfylla analysspecifika kvalitetskontrollmått för att generera ett resultat.
• För att vara berättigad till den ctDNA-positiva kohorten måste patienten vara ctDNA-positiv efter adjuvansbehandling med den CLIA-certifierade Guardant Health LUNAR-analysen. ctDNA-positivt kommer att definieras som positivt baserat på att ha en tumörhärledd signal i cfDNA:t som passerar anropströskeln ("ctDNA detekterat").
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som får ytterligare undersökningsterapi eller på annat undersökningsprotokoll
• Patienter som har bekräftat metastaserande sjukdom per CT.
• Patienter som inte kan få någon standardadjuvant behandling
• Patient som har fått mer än 3-6 månaders standardadjuvant terapi vid tidpunkten för studiestart
• Fick anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (t.ex. cetuximab, bevacizumab etc.), inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter som är MSI-höga eller har en BRAF V600E-mutation exkluderas från arm 1 (FOLFIRI) och arm 2 (aktiv övervakning).
• Patienter med en BRAFV600E-mutation och som är MSI-höga exkluderas från arm 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Har okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till 6 månader för kvinna och 6 månader för män, efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden och skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

Nivolumabs specifika inklusionskriterier för MSI-H-kohort:

• Måste ha dokumentation av mikrosatellits instabilitetsstatus. Både PCR-baserad bedömning och immunhistokemi (IHC) är acceptabla. Förekomst av bristfällig (d) DNA-felmatchningsreparation (dMMR) kan bedömas med IHC för MMR-proteinuttryck (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) där förlust av ett eller flera proteiner indikerade dMMR. Detta kan göras lokalt.
• Patienter måste ha detekterbart ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) efter standardadjuvant terapi för att vara i denna kohort.

Nivolumabs specifika uteslutningskriterier för MSI-H-kohort:

• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av nivolumabbehandling. Personer som behöver systemiska steroider är uteslutna från prövningen. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter diskussion med sponsorn.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Överkänslighet mot nivolumab eller något av hjälpämnena
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Patienter som behöver extra syre utesluts.
• Patienter som är kända HIV+-positiva är kvalificerade om deras CD4+-antal är ≥ 350/μL under minst 3 månader och de har en odetekterbar virusmängd. Dessutom måste patienten för närvarande få högaktiv antiretroviral terapi (HAART) och ha behandlats i minst 3 månader före studiestart, under vård av en specialist på infektionssjukdomar. Patienter bör inte ha någon historia av en AIDS-definierande opportunistisk infektion.
• Patienter som är kända för hepatit B och hepatit C måste vara under vård av expertkonsulten för viral hepatit. Patienter med hepatit B måste behandlas med anti-HBV-behandling (t.ex. entecavir) och har en HBV-virusmängd <100 IE/ml. Patienter med hepatit C måste ha fått tidigare och/eller pågående hepatit C-behandling.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

Specifika inklusionskriterier för encorafenib, binimetinib och cetuximab för BRAF-mutantkohort

• Närvaro av BRAFV600E i tumörvävnad som tidigare bestämts av IMPACT när som helst före screening.
• Patienter måste ha detekterbart ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) efter standardadjuvant terapi för att vara i denna kohort.

• Deltagare måste ha normal organ-, märg- och hematologisk funktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Trombocyter ≥100 000/μL

Specifika uteslutningskriterier för encorafenib, binimetinib och cetuximab för BRAF V600E mutant kohort:

• Patienter med en BRAFV600E-mutation och som är MSI-H exkluderas från arm 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Tidigare behandling med en BRAF-hämmare (t.ex. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) och/eller en MEK-hämmare (t.ex. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i binimetinib eller encorafenib eller deras hjälpämnen.
• Patienten har en historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar av kemisk eller biologisk sammansättning som liknar de av cetuximab, eller har rött köttallergi eller fästingbitshistoria.
• Oförmåga att svälja och behålla studieläkemedlet.
• Deltagare som har genomgått större operationer (t.ex. ingrepp på sjukhus) ≤ 6 veckor före start av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp.
• Deltagare som har genomgått strålbehandling ≤ 14 dagar före start av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur. Obs: Palliativ strålbehandling måste vara avslutad 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Patienten har inte återhämtat sig till ≤ grad 1 från toxiska effekter av tidigare behandling innan studiebehandlingen påbörjades.

Obs: Stabila kroniska tillstånd (≤ grad 2) som inte förväntas försvinna (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidigare behandlingsrelaterade endokrinopatier) är undantag och kan inträda.

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, koronar angioplastik eller stent) < 6 månader före screening;
  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2);
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med MUGA eller ECHO;
  • Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg trots aktuell behandling;
  • Anamnes eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi);
  • Tredubblat medelbaslinje QTc-intervall ≥ 480 ms.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerad kräkning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption) eller nyligen (≤ 3 månader) historia av en partiell eller fullständig tarmobstruktion, eller andra tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av orala läkemedel.
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit.
• Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Historik eller aktuella bevis på RVO eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom.
• Aktuell användning av ett förbjudet läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel, kosttillskott eller livsmedel), enligt beskrivningen i avsnitt 5.5, eller användning av ett förbjudet läkemedel ≤ 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas.
• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser ≤ 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli.

Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor.

Obs: Patienter med tromboemboliska händelser relaterade till innestående katetrar eller andra procedurer kan inkluderas.

• Samtidig eller tidigare annan malignitet inom 2 år från studiestart, förutom adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen, Bowens sjukdom och Gleason 6 prostatacancer.
• Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Bevis på infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Obs: Patienter med laboratoriebevis på klarad HBV- eller HCV-infektion kan inkluderas.

Obs: Patienter utan tidigare HBV-infektion i anamnesen som har vaccinerats mot HBV och som har en positiv antikropp mot hepatit B-ytantigen som enda bevis på tidigare exponering kan inkluderas.