Identyfikacja i leczenie mikroprzerzutów w raku okrężnicy w stadium III

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzoną resekcję gruczolakoraka jelita grubego stopnia III. Dowolne T [Tx, T1, T2, T3 lub T4-], N1-2MO; w tym NK.
• Pacjent musi mieć ukończoną resekcję choroby. U pacjentów z guzem przylegającym do sąsiednich struktur należy udokumentować resekcję en block RO.
• Cały guz musi znajdować się w okrężnicy (wyklucza się zajęcie odbytnicy).
• Pacjenci muszą przejść standardową chemioterapię adjuwantową według uznania lekarza prowadzącego. Standardowa terapia obejmuje FOLFOX, CAPOX lub terapia samym analogiem 5FU będzie dozwolona, ​​jeśli w opinii lekarza prowadzącego będzie to odpowiednia terapia standardowa.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniej chemioterapii neoadjuwantowej.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤1.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) lub ≤ 3 (ALT) × instytucjonalna górna granica normy
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
  • klirens kreatyniny ≥40 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej według wzoru Cockrofta-Gaulta.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG).
• Wpływ na rozwijający się ludzki płód nie jest znany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że 5-FU, kapecytabina, oksaliplatyna, irinotekan, leukoworyna, niwolumab i cetuksymab są teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) i mężczyźni muszą być gotowi do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznych antykoncepcja (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie, antykoncepcja hormonalna lub barierowa) od momentu wyrażenia świadomej zgody do 5 miesięcy (FOCBP) i 7 miesięcy (mężczyźni) po ostatniej dawce badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę, tj. po menopauzie lub bezpłodności chirurgicznej, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji.
• Pacjent musi posiadać dokumentację niedoboru naprawy niedopasowania (dMMR). Nieprawidłowe barwienie immunohistochemiczne (IHC) dla dMMR (ekspresja białka MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), gdzie utrata jednego lub więcej białek wskazuje na dMMR) jest dopuszczalne, podobnie jak ocena MSI za pomocą PCR. Można to zrobić lokalnie, zgodnie z lokalnymi normami.
• Test krążącego DNA nowotworu (ctDNA) pacjenta (LUNAR-Guardant Health) musi spełniać określone wskaźniki kontroli jakości testu, aby wygenerować wynik.
• Aby zakwalifikować się do kohorty z dodatnim wynikiem ctDNA, pacjent musi mieć dodatni wynik ctDNA po leczeniu adjuwantowym przy użyciu certyfikowanego przez CLIA testu Guardant Health LUNAR. ctDNA dodatni zostanie zdefiniowany jako dodatni w oparciu o obecność sygnału pochodzącego z guza w cfDNA, który przekracza próg wywołujący („wykryto ctDNA”).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący dodatkową terapię eksperymentalną lub stosujący inny protokół badawczy
• Pacjenci, u których potwierdzono chorobę przerzutową na podstawie TK.
• Pacjenci, którzy nie mogą otrzymać żadnej standardowej terapii uzupełniającej
• Pacjenci, którzy w momencie włączenia do badania otrzymywali standardowe leczenie uzupełniające przez ponad 3-6 miesięcy
• Otrzymał terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię lub biologiczną terapię przeciwnowotworową (np. cetuksymab, bewacyzumab itp.), w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MSI lub mutacją BRAF V600E są wykluczeni z ramienia 1 (FOLFIRI) i ramienia 2 (aktywny nadzór).
• Pacjenci z mutacją BRAFV600E i wysokim MSI są wykluczeni z Grupy 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Ma niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub przesiewowej przez 6 miesięcy dla kobiet i 6 miesięcy dla mężczyzn, po ostatniej dawce leczenia próbnego.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

Specyficzne dla niwolumabu kryteria włączenia do kohorty MSI-H:

• Musi posiadać dokumentację stanu niestabilności mikrosatelitarnej. Zarówno ocena oparta na PCR, jak i immunohistochemia (IHC) są dopuszczalne. Obecność niedoboru (d) naprawy niedopasowania DNA (dMMR) można ocenić za pomocą IHC dla ekspresji białka MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), gdzie utrata jednego lub więcej białek wskazuje na dMMR. Można to zrobić lokalnie.
• Pacjenci muszą mieć wykrywalny ctDNA (test Guardant Health LUNAR) po standardowej terapii adiuwantowej, aby znaleźć się w tej kohorcie.

Specyficzne kryteria wykluczenia niwolumabu dla kohorty MSI-H:

• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Osoby wymagające ogólnoustrojowych sterydów są wykluczone z badania. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po omówieniu ze sponsorem.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na niwolumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci wymagający dodatkowego tlenu są wykluczeni.
• Pacjenci, u których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, kwalifikują się, jeśli ich liczba CD4+ wynosi ≥ 350/μl przez co najmniej 3 miesiące i mają niewykrywalne miano wirusa. Ponadto pacjent musi obecnie otrzymywać wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART) i być w trakcie terapii przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania, pod opieką specjalisty chorób zakaźnych. Pacjenci nie powinni mieć historii infekcji oportunistycznych definiujących AIDS.
• Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C muszą znajdować się pod opieką konsultanta eksperta ds. wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą być leczeni anty-HBV (np. entekawirem) i mają miano wirusa HBV <100 IU/ml. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C muszą być poddani wcześniejszemu i/lub trwającemu leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

Enkorafenib, binimetynib i cetuksymab Swoiste kryteria włączenia dla kohorty z mutacją BRAF

• Obecność BRAFV600E w tkance guza uprzednio określona metodą IMPACT w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci muszą mieć wykrywalny ctDNA (test Guardant Health LUNAR) po standardowej terapii adiuwantowej, aby znaleźć się w tej kohorcie.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłowe narządy, szpik kostny i funkcje hematologiczne, jak określono poniżej:

  • Hemoglobina ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 (25,65 μmol/l)
  • Płytki krwi ≥100 000/μl

Enkorafenib, binimetynib i cetuksymab Swoiste kryteria wykluczenia dla mutanta BRAF V600E Kohorta:

• Pacjenci z mutacją BRAFV600E i MSI-H są wykluczeni z Grupy 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Wcześniejsza terapia inhibitorem BRAF (np. enkorafenibem, dabrafenibem, wemurafenibem) i/lub inhibitorem MEK (np. binimetynibem, trametynibem, kobimetynibem).
• Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do któregokolwiek składnika binimetynibu lub enkorafenibu lub ich substancji pomocniczych.
• Pacjent ma historię reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cetuksymabu lub ma alergię na czerwone mięso lub historię ukąszeń kleszczy.
• Niemożność połknięcia i zatrzymania badanego leku.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację (np. zabiegi szpitalne) ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury. Uwaga: Radioterapię paliatywną należy zakończyć na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent nie powrócił do stanu ≤ stopnia 1 po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Uwaga: Stabilne stany przewlekłe (≤ stopnia 2.), które nie powinny ustąpić (takie jak neuropatia, bóle mięśni, łysienie, endokrynopatie związane z wcześniejszą terapią) stanowią wyjątki i mogą się kwalifikować.

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association);
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu MUGA lub ECHO;
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo stosowanego leczenia;
  • Występowanie lub występowanie w przeszłości klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego);
  • Średni początkowy odstęp QTc w trzech powtórzeniach ≥ 480 ms.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawne (≤ 3 miesiące) częściowe lub całkowita niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco zakłócają wchłanianie leków doustnych.
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane z podwyższoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Historia lub obecne dowody na RVO lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Bieżące stosowanie zabronionego leku (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności), jak opisano w sekcji 5.5, lub stosowanie zabronionego leku ≤ 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤ 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.

Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie.

Uwaga: Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni.

• Jednoczesny lub wcześniejszy inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy, choroby Bowena i raka prostaty Gleasona 6.
• Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV lub HCV.

Uwaga: Pacjenci bez wcześniejszej historii zakażenia HBV, którzy zostali zaszczepieni przeciwko HBV i którzy mają dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B jako jedyny dowód wcześniejszej ekspozycji, mogą zostać włączeni.