Identificazione e trattamento della malattia micrometastatica nel carcinoma del colon in stadio III

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma di stadio III del colon-retto resecato istologicamente confermato. Qualsiasi T [Tx, T1, T2, T3 o T4-], N1-2MO; compreso NC.
• Il paziente deve aver completato la resezione della malattia. Nei pazienti con tumore aderente alle strutture adiacenti, deve essere documentata la resezione en block RO.
• L'intero tumore deve trovarsi nel colon (è escluso il coinvolgimento rettale).
• I pazienti devono aver completato la chemioterapia adiuvante standard a discrezione del medico curante. La terapia standard include FOLFOX, CAPOX o la terapia con il solo analogo 5FU sarà consentita se costituisce una terapia standard appropriata secondo il parere del medico curante.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia neoadiuvante.
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤1.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) o ≤ 3 (ALT) × limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale secondo la formula di Cockroft-Gault.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG).
• Gli effetti sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché 5FU, capecitabina, oxaliplatino, irinotecan, leucovorin, nivolumab e cetuximab sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (FOCBP) e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o utilizzare 2 forme di efficaci contraccezione (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, metodo contraccettivo ormonale o di barriera) dal momento del consenso informato fino a 5 mesi (FOCBP) e 7 mesi (maschi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne non potenzialmente fertili, cioè in postmenopausa o chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici, non necessitano di contraccezione.
• Il paziente deve avere la documentazione del deficit di riparazione del mismatch (dMMR). La colorazione immunoistochimica (IHC) anormale per dMMR (espressione proteica MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) dove la perdita di una o più proteine ​​indica dMMR) è accettabile così come la valutazione MSI tramite PCR. Questo può essere fatto localmente secondo gli standard locali.
• Il test del DNA tumorale circolante (ctDNA) del paziente (LUNAR-Guardant Health) deve soddisfare le metriche di controllo qualità specifiche del test per generare un risultato.
• Per essere idoneo per la coorte positiva al ctDNA, il paziente deve essere positivo al ctDNA dopo la terapia adiuvante utilizzando il test Guardant Health LUNAR certificato CLIA. Il ctDNA positivo sarà definito come positivo in base alla presenza di un segnale derivato dal tumore nel cfDNA che supera la soglia di chiamata ("ctDNA rilevato").
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo una terapia sperimentale aggiuntiva o un altro protocollo sperimentale
• Pazienti che hanno confermato la malattia metastatica per CT.
• Pazienti che non sono in grado di ottenere alcuna terapia adiuvante standard
• Pazienti che hanno ricevuto più di 3-6 mesi di terapia adiuvante standard al momento dell'ingresso nello studio
• - Ricevuta terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica antineoplastica (ad esempio cetuximab, bevacizumab ecc.), entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti con MSI elevato o con mutazione BRAF V600E sono esclusi dal braccio 1 (FOLFIRI) e dal braccio 2 (sorveglianza attiva).
• I pazienti con mutazione BRAFV600E e MSI-alto sono esclusi dal braccio 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 6 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini, dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

Criteri di inclusione specifici di nivolumab per la coorte MSI-H:

• Deve avere la documentazione dello stato di instabilità dei microsatelliti. Sono accettabili sia la valutazione basata sulla PCR che l'immunoistochimica (IHC). La presenza di carente (d) DNA mismatch repair (dMMR) può essere valutata da IHC per l'espressione della proteina MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) dove la perdita di una o più proteine ​​indicava dMMR. Questo può essere fatto localmente.
• I pazienti devono avere ctDNA rilevabile (Guardant Health LUNAR assay) dopo la terapia adiuvante standard per far parte di questa coorte.

Criteri di esclusione specifici di nivolumab per la coorte MSI-H:

• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento con nivolumab. I soggetti che richiedono steroidi sistemici sono esclusi dallo studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa discussione con lo sponsor.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità a nivolumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Sono esclusi i pazienti che necessitano di ossigeno supplementare.
• I pazienti che sono noti HIV+ sono idonei se la loro conta di CD4+ è ≥ 350/μL per almeno 3 mesi e hanno una carica virale non rilevabile. Inoltre, il paziente deve essere attualmente in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) ed essere stato in terapia per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio, sotto la cura di uno specialista in malattie infettive. I pazienti non devono avere una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS.
• I pazienti noti con epatite B ed epatite C devono essere sotto la cura di un consulente esperto di epatite virale. I pazienti con epatite B devono essere trattati con un trattamento anti-HBV (ad es. entecavir) e hanno una carica virale HBV <100 UI/mL. I pazienti con epatite C devono aver ricevuto un trattamento per l'epatite C precedente e/o in corso.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Encorafenib, binimetinib e cetuximab Criteri di inclusione specifici per mutante BRAF Coorte

• Presenza di BRAFV600E nel tessuto tumorale precedentemente determinata da IMPACT in qualsiasi momento prima dello screening.
• I pazienti devono avere ctDNA rilevabile (Guardant Health LUNAR assay) dopo la terapia adiuvante standard per far parte di questa coorte.

• I partecipanti devono avere organi normali, midollo e funzione ematologica come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Piastrine ≥100.000/μL

Encorafenib, binimetinib e cetuximab Criteri di esclusione specifici per mutante BRAF V600E Coorte:

• I pazienti con una mutazione BRAFV600E e che sono MSI-H sono esclusi dal braccio 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Terapia precedente con un inibitore di BRAF (ad es. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) e/o un inibitore di MEK (ad es. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o encorafenib o dei loro eccipienti.
• Il paziente ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simili a quelle del cetuximab, o ha una storia di allergia alla carne rossa o puntura di zecca.
• Incapacità di deglutire e trattenere il farmaco oggetto dello studio.
• - Partecipanti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore (ad esempio, procedure in regime di ricovero) ≤ 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. Nota: la radioterapia palliativa deve essere completata 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il paziente non si è ripreso a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio.

Nota: le condizioni croniche stabili (≤ Grado 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a precedenti terapie) sono eccezioni e possono iscriversi.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening;
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association ≥ 2);
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da MUGA o ECHO;
  • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso;
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata);
  • Intervallo QTc basale medio triplicato ≥ 480 ms.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o anamnesi recente (≤ 3 mesi) di una o completa ostruzione intestinale, o altre condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali.
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica.
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a CK elevato (ad esempio, miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Anamnesi o evidenza attuale di RVO o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina.
• Uso corrente di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti), come descritto nella Sezione 5.5, o uso di un farmaco proibito ≤ 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane.

Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure.

• Altri tumori maligni concomitanti o precedenti entro 2 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, malattia di Bowen e carcinoma prostatico di Gleason 6.
• Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Nota: possono essere arruolati pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata.

Nota: possono essere arruolati pazienti senza precedenti di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un anticorpo positivo contro l'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione.