Identifikace a léčba mikrometastatického onemocnění ve stadiu III rakoviny tlustého střeva

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený resekovaný adenokarcinom stadia III kolorektálního karcinomu. Jakékoli T [Tx, Ti, T2, T3 nebo T4-], N1-2MO; včetně NC.
• Pacient musí mít dokončené resekované onemocnění. U pacientů s tumorem adherentním k přilehlým strukturám musí být dokumentována enbloková resekce RO.
• Celý nádor musí být v tlustém střevě (postižení rekta je vyloučeno).
• Pacienti musí podstoupit standardní adjuvantní chemoterapii podle uvážení ošetřujícího lékaře. Standardní terapie zahrnuje FOLFOX, CAPOX nebo terapie samotným analogem 5FU bude povolena, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře představuje vhodnou standardní terapii.
• Pacientky nesmějí podstoupit předchozí neoadjuvantní chemoterapii.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) nebo ≤ 3 (ALT) × institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥40 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou podle Cockroft-Gaultova vzorce.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG).
• Účinky na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že 5FU, kapecitabin, oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, nivolumab a cetuximab jsou teratogenní, ženy v plodném věku (FOCBP) a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo použít 2 formy účinné antikoncepce (míra selhání méně než 1 % za rok, hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) od doby informovaného souhlasu do 5 měsíců (FOCBP) a 7 měsíců (muži) po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži, antikoncepci nepotřebují.
• Pacient musí mít dokumentaci o nedostatečnosti opravy nesouladu (dMMR). Abnormální imunohistochemické (IHC) barvení pro dMMR (exprese proteinu MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), kde ztráta jednoho nebo více proteinů indikovaných dMMR) je přijatelné, stejně jako hodnocení MSI pomocí PCR. To lze provést lokálně podle místních norem.
• Test cirkulující nádorové DNA (ctDNA) pacienta (LUNAR-Guardant Health) musí splňovat metriky kontroly kvality specifické pro daný test, aby bylo možné získat výsledek.
• Aby byl pacient způsobilý pro ctDNA pozitivní kohortu, musí být ctDNA pozitivní po adjuvantní léčbě pomocí testu Guardant Health LUNAR s certifikací CLIA. Pozitivní ctDNA bude definována jako pozitivní na základě signálu odvozeného z nádoru v cfDNA, který překročí práh volání ("ctDNA detekovaná").
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají další hodnocenou terapii nebo na jiném zkušebním protokolu
• Pacienti s potvrzeným metastatickým onemocněním na CT.
• Pacienti, kteří nemohou dostat žádnou standardní adjuvantní terapii
• Pacient, který v době vstupu do studie dostával více než 3–6 měsíců standardní adjuvantní terapie
• Přijatá protirakovinná terapie včetně chemoterapie, imunoterapie nebo antineoplastické biologické terapie (např. cetuximab, bevacizumab atd.), během 30 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti s vysokým MSI nebo s mutací BRAF V600E jsou vyloučeni z ramene 1 (FOLFIRI) a ramene 2 (aktivní sledování).
• Pacienti s mutací BRAFV600E a s vysokým MSI jsou vyloučeni z ramene 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 6 měsíců u žen a 6 měsíců u mužů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže a spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

Specifická kritéria pro zahrnutí nivolumabu pro kohortu MSI-H:

• Musí mít dokumentaci o stavu nestability mikrosatelitů. Jak hodnocení založené na PCR, tak imunohistochemie (IHC) jsou přijatelné. Přítomnost deficitní (d) opravy chybného párování DNA (dMMR) může být hodnocena pomocí IHC pro expresi MMR proteinu (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), kde ztráta jednoho nebo více proteinů indikuje dMMR. To lze provést lokálně.
• Aby pacienti mohli být v této kohortě, musí mít po standardní adjuvantní terapii detekovatelnou ctDNA (test Guardant Health LUNAR).

Specifická vylučovací kritéria pro nivolumab pro kohortu MSI-H:

• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou léčby nivolumabem. Subjekt vyžadující systémové steroidy je ze studie vyloučen. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po projednání se zadavatelem.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na nivolumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Pacienti, kteří vyžadují doplňkový kyslík, jsou vyloučeni.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV+ pozitivní, jsou způsobilí, pokud je jejich počet CD4+ ≥ 350/μl po dobu alespoň 3 měsíců a mají nedetekovatelnou virovou zátěž. Kromě toho musí pacient v současné době dostávat vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART) a musí být na terapii po dobu nejméně 3 měsíců před vstupem do studie v péči specialisty na infekční onemocnění. Pacienti by neměli mít v anamnéze oportunní infekci definující AIDS.
• Pacienti se známou hepatitidou B a hepatitidou C musí být v péči odborného poradce pro virovou hepatitidu. Pacienti s hepatitidou B musí být léčeni anti-HBV léčbou (např. entekavirem) a mají virovou nálož HBV <100 IU/ml. Pacienti s hepatitidou C musí podstoupit předchozí a/nebo probíhající léčbu hepatitidy C.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Encorafenib, binimetinib a cetuximab specifická začleňovací kritéria pro kohortu mutantů BRAF

• Přítomnost BRAFV600E v nádorové tkáni dříve stanovená pomocí IMPACT kdykoli před screeningem.
• Aby pacienti mohli být v této kohortě, musí mít po standardní adjuvantní terapii detekovatelnou ctDNA (test Guardant Health LUNAR).

• Účastníci musí mít normální orgánovou, kostní a hematologickou funkci, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 (25,65 μmol/l)
  • Krevní destičky ≥100 000/μL

Encorafenib, binimetinib a cetuximab Specifická vylučovací kritéria pro kohortu mutantu BRAF V600E:

• Pacienti s mutací BRAFV600E, kteří jsou MSI-H, jsou vyloučeni z ramene 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Předchozí terapie inhibitorem BRAF (např. enkorafenib, dabrafenib, vemurafenib) a/nebo inhibitorem MEK (např. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na kteroukoli složku binimetinibu nebo enkorafenibu nebo jejich pomocných látek.
• Pacient má v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám s chemickým nebo biologickým složením podobným cetuximabu, nebo má v anamnéze alergii na červené maso nebo kousnutí klíštěte.
• Neschopnost spolknout a udržet studovaný lék.
• Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (např. hospitalizační procedury) ≤ 6 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu.
• Účastníci, kteří podstoupili radioterapii ≤ 14 dní před zahájením studijní léčby nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu. Poznámka: Paliativní radiační terapie musí být dokončena 7 dní před první dávkou studijní léčby.
• Před zahájením studijní léčby se pacient nezotavil na ≤ 1. stupeň z toxických účinků předchozí terapie.

Poznámka: Stabilní chronické stavy (≤ 2. stupeň), u kterých se neočekává, že vymizí (jako je neuropatie, myalgie, alopecie, endokrinopatie související s předchozí léčbou), jsou výjimkou a mohou být zařazeny.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem;
  • městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥ 2);
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle stanovení MUGA nebo ECHO;
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě;
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
  • Trojnásobný průměrný výchozí QTc interval ≥ 480 ms.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávná (≤ 3 měsíce) anamnéza částečného nebo úplná střevní obstrukce nebo jiné stavy, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků.
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.
• Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Anamnéza nebo současný důkaz RVO nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice.
• Současné užívání zakázaného léku (včetně rostlinných léků, doplňků nebo potravin), jak je popsáno v části 5.5, nebo užívání zakázaného léku ≤ 1 týden před zahájením studijní léčby.
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.

Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.

Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy.

• Současná nebo předchozí jiná malignita během 2 let od vstupu do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu děložního čípku in situ, Bowenova onemocnění a Gleason 6 karcinomu prostaty.
• Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Důkaz infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV nebo HCV.

Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti bez předchozí infekce HBV, kteří byli očkováni proti HBV a kteří mají pozitivní protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B jako jedinému důkazu předchozí expozice.