Identification et traitement de la maladie micrométastatique dans le cancer du côlon de stade III

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un adénocarcinome colorectal réséqué de stade III confirmé histologiquement. Tout T [Tx, T1, T2, T3 ou T4-], N1-2MO ; dont NC.
• Le patient doit avoir terminé la résection de la maladie. Chez les patients dont la tumeur adhère aux structures adjacentes, une résection RO en bloc doit être documentée.
• La tumeur entière doit être dans le côlon (une atteinte rectale est exclue).
• Les patients doivent avoir suivi une chimiothérapie adjuvante standard à la discrétion du médecin traitant. Le traitement standard comprend FOLFOX, CAPOX ou un traitement avec un analogue du 5FU seul sera autorisé s'il constitue un traitement standard approprié de l'avis du médecin traitant.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤1.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/ mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) ou ≤ 3 (ALT) × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
  • clairance de la créatinine ≥40 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle selon la formule de Cockroft-Gault.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG).
• Les effets sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le 5FU, la capécitabine, l'oxaliplatine, l'irinotécan, la leucovorine, le nivolumab et le cétuximab sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (FOCBP) et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de contraception (taux d'échec inférieur à 1 % par an, méthode de contraception hormonale ou barrière) à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois (FOCBP) et 7 mois (hommes) après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer, c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques, n'ont pas besoin de contraception.
• Le patient doit avoir une documentation sur le déficit de réparation des mésappariements (dMMR). Une coloration immunohistochimique (IHC) anormale pour dMMR (expression de la protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) où la perte d'une ou plusieurs protéines indique dMMR) est acceptable, tout comme l'évaluation MSI par PCR. Cela peut être fait localement selon les normes locales.
• Le test d'ADN tumoral circulant (ctDNA) du patient (LUNAR-Guardant Health) doit satisfaire aux mesures de contrôle de qualité spécifiques au test pour générer un résultat.
• Afin d'être éligible pour la cohorte positive à l'ADNc, le patient doit être positif à l'ADNc après un traitement adjuvant utilisant le test Guardant Health LUNAR certifié CLIA. Le ctDNA positif sera défini comme positif sur la base d'un signal dérivé de la tumeur dans le cfDNA qui dépasse le seuil d'appel ("ctDNA détecté").
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients recevant un traitement expérimental supplémentaire ou suivant un autre protocole expérimental
• Patients ayant une maladie métastatique confirmée par CT.
• Patients incapables de recevoir un traitement adjuvant standard
• Patient ayant reçu plus de 3 à 6 mois de traitement adjuvant standard au moment de l'entrée dans l'étude
• A reçu un traitement anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie ou un traitement biologique antinéoplasique (par exemple, cetuximab, bevacizumab, etc.), dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Les patients qui ont un MSI élevé ou qui ont une mutation BRAF V600E sont exclus du bras 1 (FOLFIRI) et du bras 2 (surveillance active).
• Les patients porteurs d'une mutation BRAFV600E et MSI-high sont exclus du bras 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 6 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes, après la dernière dose du traitement d'essai.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.

Critères d'inclusion spécifiques au nivolumab pour la cohorte MSI-H :

• Doit avoir une documentation sur l'état d'instabilité des microsatellites. L'évaluation basée sur la PCR et l'immunohistochimie (IHC) sont acceptables. La présence d'une réparation des mésappariements d'ADN déficient (d) (dMMR) peut être évaluée par IHC pour l'expression de la protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) lorsque la perte d'une ou plusieurs protéines indique la dMMR. Cela peut être fait localement.
• Les patients doivent avoir un ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) détectable après un traitement adjuvant standard pour faire partie de cette cohorte.

Critères d'exclusion spécifiques au nivolumab pour la cohorte MSI-H :

• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de traitement par nivolumab. Les sujets nécessitant des stéroïdes systémiques sont exclus de l'essai. L'utilisation de doses physiologiques de corticoïdes peut être approuvée après discussion avec le promoteur.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Hypersensibilité au nivolumab ou à l'un de ses excipients
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Les patients qui ont besoin d'oxygène supplémentaire sont exclus.
• Les patients dont la séropositivité au VIH est connue sont éligibles si leur taux de CD4+ est ≥ 350/μL depuis au moins 3 mois et s'ils ont une charge virale indétectable. De plus, le patient doit recevoir actuellement un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) et suivre un traitement depuis au moins 3 mois avant l'entrée à l'étude, sous la surveillance d'un spécialiste des maladies infectieuses. Les patients ne doivent avoir aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA.
• Les patients connus pour l'hépatite B et l'hépatite C doivent être pris en charge par un consultant expert en hépatite virale. Les patients atteints d'hépatite B doivent être traités par un traitement anti-VHB (par exemple, l'entécavir) et ont une charge virale VHB < 100 UI/mL. Les patients atteints d'hépatite C doivent avoir reçu un traitement antérieur et/ou en cours contre l'hépatite C.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Critères d'inclusion spécifiques de l'encorafenib, du binimetinib et du cetuximab pour la cohorte des mutants BRAF

• Présence de BRAFV600E dans le tissu tumoral préalablement déterminée par IMPACT à tout moment avant le dépistage.
• Les patients doivent avoir un ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) détectable après un traitement adjuvant standard pour faire partie de cette cohorte.

• Les participants doivent avoir des organes, de la moelle et des fonctions hématologiques normaux, tels que définis ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Plaquettes ≥100 000/μL

Critères d'exclusion spécifiques de l'encorafenib, du binimetinib et du cetuximab pour la cohorte mutante BRAF V600E :

• Les patients porteurs d'une mutation BRAFV600E et qui sont MSI-H sont exclus du bras 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (par exemple, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) et/ou un inhibiteur de MEK (par exemple, binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du binimetinib ou de l'encorafenib ou de leurs excipients.
• Le patient a des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaires à ceux du cetuximab, ou a des antécédents d'allergie à la viande rouge ou de piqûre de tique.
• Incapacité à avaler et à retenir le médicament à l'étude.
• Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, des procédures d'hospitalisation) ≤ 6 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure.
• Participants ayant subi une radiothérapie ≤ 14 jours avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure. Remarque : La radiothérapie palliative doit être terminée 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Le patient n'a pas récupéré à ≤ Grade 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur avant de commencer le traitement de l'étude.

Remarque : Les affections chroniques stables (≤ Grade 2) qui ne devraient pas disparaître (telles que la neuropathie, la myalgie, l'alopécie, les endocrinopathies liées à un traitement antérieur) sont des exceptions et peuvent s'inscrire.

• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou stenting) < 6 mois avant le dépistage ;
  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade ≥ 2);
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par MUGA ou ECHO ;
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique persistante ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré le traitement actuel ;
  • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée) ;
  • Intervalle QTc moyen de base en triple ≥ 480 ms.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale), ou antécédents récents (≤ 3 mois) d'une ou une occlusion intestinale complète, ou d'autres conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption des médicaments oraux.
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique.
• Trouble neuromusculaire concomitant associé à une CK élevée (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Antécédents ou preuves actuelles d'OVR ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit (y compris les médicaments à base de plantes, les suppléments ou les aliments), comme décrit dans la section 5.5, ou utilisation d'un médicament interdit ≤ 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. thrombose veineuse profonde massive ou sous-massive) ou embolie pulmonaire.

Remarque : Les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.

Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés aux cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits.

• Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau à cellules basales ou squameuses, du néoplasme intraépithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus, de la maladie de Bowen et du cancer de la prostate de Gleason 6.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Preuve d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Remarque : Les patients présentant des preuves biologiques d'une infection par le VHB ou le VHC éliminée peuvent être inscrits.

Remarque : Les patients sans antécédents d'infection par le VHB qui ont été vaccinés contre le VHB et qui ont un anticorps positif contre l'antigène de surface de l'hépatite B comme seule preuve d'une exposition antérieure peuvent être inscrits.