Identifikasjon og behandling av mikrometastatisk sykdom i stadium III tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet resekert stadium III adenokarsinom av kolorektal. Enhver T [Tx, T1, T2, T3 eller T4-], N1-2MO; inkludert NC.
• Pasienten må ha fullført reseksjonert sykdom. Hos pasienter med tumor adherent til tilstøtende strukturer må en blokk RO-reseksjon dokumenteres.
• Hele svulsten må være i tykktarmen (rektal involvering er utelukket).
• Pasienter må ha fullført standard adjuvant kjemoterapi etter den behandlende legens skjønn. Standardbehandling inkluderer FOLFOX, CAPOX, eller terapi med 5FU-analog alene vil være tillatt dersom det utgjør passende standardbehandling etter den behandlende legens mening.
• Pasienter skal ikke ha mottatt neoadjuvant kjemoterapi tidligere.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1.
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) eller ≤ 3 (ALT) × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
  • kreatininclearance ≥40 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal etter Cockroft-Gault formel.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG).
• Effekten på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi 5FU, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan, Leucovorin, Nivolumab og cetuximab er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (FOCBP) og menn være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller bruke 2 former for effektive prevensjon (feilrate på mindre enn 1 % per år, hormonell eller barrieremetode for prevensjon) fra tidspunktet for informert samtykke til 5 måneder (FOCBP) og 7 måneder (menn) etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner som ikke er i fertil alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn, trenger ikke prevensjon.
• Pasienten må ha dokumentasjon på mismatch repair deficiency (dMMR). Unormal immunhistokjemi (IHC)-farging for dMMR (MMR-proteinekspresjon (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) hvor tap av ett eller flere proteiner indikert dMMR) er akseptabelt og MSI-vurdering via PCR. Dette kan gjøres lokalt i henhold til lokale standarder.
• Pasientens sirkulerende tumor DNA (ctDNA)-analyse (LUNAR-Guardant Health) må tilfredsstille analysespesifikke kvalitetskontrollmålinger for å generere et resultat.
• For å være kvalifisert for den ctDNA-positive kohorten, må pasienten være ctDNA-positiv etter adjuvant terapi med den CLIA-sertifiserte Guardant Health LUNAR-analysen. ctDNA-positiv vil bli definert som positiv basert på å ha et tumoravledet signal i cfDNA som passerer kalleterskel ("ctDNA detektert").
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får ytterligere undersøkelsesbehandling eller på en annen undersøkelsesprotokoll
• Pasienter som har bekreftet metastatisk sykdom per CT.
• Pasienter som ikke er i stand til å få standard adjuvant behandling
• Pasient som har mottatt mer enn 3-6 måneder med standard adjuvant behandling på tidspunktet for studiestart
• Mottok kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (f.eks. cetuximab, bevacizumab etc.), innen 30 dager før studiebehandlingen startet.
• Pasienter som er MSI-høye eller har en BRAF V600E-mutasjon ekskluderes fra arm 1 (FOLFIRI) og arm 2 (aktiv overvåking).
• Pasienter med en BRAFV600E-mutasjon og som er MSI-høye er ekskludert fra arm 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Har ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreening eller screeningbesøk gjennom 6 måneder for kvinner og 6 måneder for menn, etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden og plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

Nivolumab-spesifikke inkluderingskriterier for MSI-H-kohort:

• Må ha dokumentasjon på mikrosatellitt-ustabilitetsstatus. Både PCR-basert vurdering og immunhistokjemi (IHC) er akseptable. Tilstedeværelse av mangelfull (d) DNA-mismatch-reparasjon (dMMR) kan vurderes av IHC for MMR-proteinekspresjon (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) der tap av ett eller flere proteiner indikerte dMMR. Dette kan gjøres lokalt.
• Pasienter må ha påvisbart ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) etter standard adjuvant terapi for å være i denne kohorten.

Nivolumab-spesifikke eksklusjonskriterier for MSI-H-kohort:

• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller andre former for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose nivolumabbehandling. Personer som trenger systemiske steroider er ekskludert fra studien. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter diskusjon med sponsor.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhet overfor nivolumab eller noen av hjelpestoffene
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Pasienter som trenger ekstra oksygen er ekskludert.
• Pasienter som er kjent HIV+-positive er kvalifisert hvis CD4+-tallet er ≥ 350/μL i minst 3 måneder og de har en uoppdagelig viral belastning. I tillegg må pasienten for øyeblikket motta høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) og ha vært i behandling i minst 3 måneder før studiestart, under tilsyn av en spesialist i infeksjonssykdommer. Pasienter bør ikke ha noen historie med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon.
• Pasienter som er kjent for hepatitt B og hepatitt C, må være under behandling av en ekspert på viral hepatitt. Pasienter med hepatitt B må behandles med anti-HBV-behandling (f.eks. entecavir) og har en HBV-virusmengde <100 IE/ml. Pasienter med hepatitt C må ha mottatt tidligere og/eller pågående hepatitt C-behandling.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

Spesifikke inklusjonskriterier for encorafenib, binimetinib og cetuximab for BRAF mutant kohort

• Tilstedeværelse av BRAFV600E i tumorvev tidligere bestemt av IMPACT når som helst før screening.
• Pasienter må ha påvisbart ctDNA (Guardant Health LUNAR assay) etter standard adjuvant terapi for å være i denne kohorten.

• Deltakere må ha normal organ-, marg- og hematologisk funksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Blodplater ≥100 000/μL

Spesifikke eksklusjonskriterier for encorafenib, binimetinib og cetuximab for BRAF V600E mutant kohort:

• Pasienter med en BRAFV600E-mutasjon og som er MSI-H er ekskludert fra arm 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Tidligere behandling med en BRAF-hemmer (f.eks. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) og/eller en MEK-hemmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent av binimetinib eller encorafenib eller deres hjelpestoffer.
• Pasienten har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med kjemisk eller biologisk sammensetning som ligner på cetuximab, eller har rødt kjøttallergi eller flåttbithistorie.
• Manglende evne til å svelge og beholde studiemedisinen.
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner (f.eks. innlagte prosedyrer) ≤ 6 uker før start av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Deltakere som har hatt strålebehandling ≤ 14 dager før start av studiebehandling eller som ikke har blitt frisk etter bivirkninger av en slik prosedyre. Merk: Palliativ strålebehandling må være fullført 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Pasienten har ikke kommet seg til ≤ grad 1 fra toksiske effekter av tidligere behandling før studiebehandling startet.

Merk: Stabile kroniske tilstander (≤ grad 2) som ikke forventes å forsvinne (som nevropati, myalgi, alopecia, tidligere terapirelaterte endokrinopatier) er unntak og kan registreres.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2);
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt av MUGA eller ECHO;
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for gjeldende behandling;
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
  • Trippelt gjennomsnittlig baseline QTc-intervall ≥ 480 ms.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon), eller nylig (≤ 3 måneder) historie med delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre tilstander som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig.
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt.
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese eller nåværende bevis på RVO eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sykdom.
• Gjeldende bruk av en forbudt medisin (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller matvarer), som beskrevet i avsnitt 5.5, eller bruk av en forbudt medisin ≤ 1 uke før start av studiebehandling.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli.

Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker.

Merk: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert.

• Samtidig eller tidligere annen malignitet innen 2 år etter studiestart, bortsett fra adekvat behandlet basal eller plateepitelhudkreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen, Bowens sykdom og Gleason 6 prostatakreft.
• Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Bevis på infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Merk: Pasienter med laboratoriebevis for klaret HBV- eller HCV-infeksjon kan bli registrert.

Merk: Pasienter uten tidligere historie med HBV-infeksjon som har blitt vaksinert mot HBV og som har et positivt antistoff mot hepatitt B-overflateantigen som eneste bevis på tidligere eksponering, kan bli registrert.