Identifizierung und Behandlung von Mikrometastasen bei Dickdarmkrebs im Stadium III

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes reseziertes kolorektales Adenokarzinom im Stadium III haben. Beliebiges T [Tx, T1, T2, T3 oder T4-], N1-2MO; einschließlich NC.
• Der Patient muss die resezierte Krankheit abgeschlossen haben. Bei Patienten mit an benachbarten Strukturen adhärentem Tumor muss eine En-Block-RO-Resektion dokumentiert werden.
• Der gesamte Tumor muss sich im Dickdarm befinden (eine rektale Beteiligung ist ausgeschlossen).
• Die Patienten müssen eine standardmäßige adjuvante Chemotherapie nach Ermessen des behandelnden Arztes abgeschlossen haben. Die Standardtherapie umfasst FOLFOX, CAPOX oder eine Therapie mit 5FU-Analoga allein ist zulässig, wenn sie nach Ansicht des behandelnden Arztes eine angemessene Standardtherapie darstellt.
• Die Patienten dürfen zuvor keine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Thrombozyten ≥100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 (AST) oder ≤ 3 (ALT) × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert nach der Cockroft-Gault-Formel.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten).
• Die Auswirkungen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil 5FU, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan, Leucovorin, Nivolumab und Cetuximab als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer bereit sein, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder zwei wirksame Formen zu verwenden Empfängnisverhütung (Durchfallrate von weniger als 1 % pro Jahr, hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 5 Monate (FOCBP) und 7 Monate (Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Kontrazeption.
• Der Patient muss über eine Dokumentation des Mismatch-Reparaturmangels (dMMR) verfügen. Abnormale immunhistochemische (IHC)-Färbung für dMMR (MMR-Proteinexpression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), bei der der Verlust eines oder mehrerer Proteine ​​auf dMMR hinweist) ist ebenso akzeptabel wie die MSI-Beurteilung mittels PCR. Dies kann lokal nach lokalen Standards erfolgen.
• Der Assay für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) des Patienten (LUNAR-Guardant Health) muss Assay-spezifische Qualitätskontrollmetriken erfüllen, um ein Ergebnis zu erzielen.
• Um für die ctDNA-positive Kohorte in Frage zu kommen, muss der Patient nach einer adjuvanten Therapie mit dem CLIA-zertifizierten Guardant Health LUNAR-Test ctDNA-positiv sein. ctDNA-positiv wird als positiv definiert, wenn in der cfDNA ein vom Tumor stammendes Signal vorhanden ist, das die Rufschwelle überschreitet („ctDNA nachgewiesen“).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine zusätzliche Prüftherapie oder ein anderes Prüfprotokoll erhalten
• Patienten mit bestätigter Metastasierung per CT.
• Patienten, die keine adjuvante Standardtherapie erhalten können
• Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts mehr als 3-6 Monate eine adjuvante Standardtherapie erhalten haben
• Erhaltene Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder antineoplastischer biologischer Therapie (z. B. Cetuximab, Bevacizumab usw.) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Patienten mit hohem MSI-Wert oder einer BRAF-V600E-Mutation sind von Arm 1 (FOLFIRI) und Arm 2 (aktive Überwachung) ausgeschlossen.
• Patienten mit einer BRAFV600E-Mutation und hohem MSI-Wert sind aus Arm 5 (ENCO/BINI/CETUX) ausgeschlossen.
• Hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 6 Monate für Frauen und 6 Monate für Männer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

Nivolumab-spezifische Einschlusskriterien für die MSI-H-Kohorte:

• Muss über eine Dokumentation des Mikrosatelliten-Instabilitätsstatus verfügen. Sowohl die PCR-basierte Bewertung als auch die Immunhistochemie (IHC) sind akzeptabel. Das Vorhandensein einer mangelhaften (d) DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) kann vom IHC für die MMR-Proteinexpression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) beurteilt werden, wenn der Verlust eines oder mehrerer Proteine ​​auf dMMR hinweist. Dies kann lokal erfolgen.
• Die Patienten müssen nach der adjuvanten Standardtherapie nachweisbare ctDNA (Guardant Health LUNAR-Assay) aufweisen, um in diese Kohorte aufgenommen zu werden.

Nivolumab-spezifische Ausschlusskriterien für die MSI-H-Kohorte:

• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Behandlung. Patienten, die systemische Steroide benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, sind ausgeschlossen.
• Patienten, die bekanntermaßen HIV+-positiv sind, kommen in Frage, wenn ihre CD4+-Zellzahl mindestens 3 Monate lang ≥ 350/μl beträgt und sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben. Darüber hinaus muss der Patient derzeit eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten und mindestens 3 Monate vor Studienbeginn unter der Obhut eines Spezialisten für Infektionskrankheiten behandelt worden sein. Die Patienten sollten keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion haben.
• Patienten mit bekannter Hepatitis B und Hepatitis C müssen von einem Fachberater für Virushepatitis betreut werden. Patienten mit Hepatitis B müssen mit einer Anti-HBV-Behandlung (z. B. Entecavir) behandelt werden und haben eine HBV-Viruslast < 100 IE/ml. Patienten mit Hepatitis C müssen eine vorherige und/oder laufende Hepatitis-C-Behandlung erhalten haben.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

Spezifische Einschlusskriterien für Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab für die BRAF-Mutantenkohorte

• Vorhandensein von BRAFV600E in Tumorgewebe, das zuvor durch IMPACT zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening festgestellt wurde.
• Die Patienten müssen nach der adjuvanten Standardtherapie nachweisbare ctDNA (Guardant Health LUNAR-Assay) aufweisen, um in diese Kohorte aufgenommen zu werden.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ-, Mark- und hämatologische Funktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 (25,65 μmol/l)
  • Blutplättchen ≥100.000/μl

Spezifische Ausschlusskriterien für Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab für BRAF-V600E-Mutanten-Kohorte:

• Patienten mit einer BRAFV600E-Mutation und MSI-H sind von Arm 5 ausgeschlossen (ENCO/BINI/CETUX)
• Vorherige Therapie mit einem BRAF-Inhibitor (z. B. Encorafenib, Dabrafenib, Vemurafenib) und/oder einem MEK-Inhibitor (z. B. Binimetinib, Trametinib, Cobimetinib).
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen einen Bestandteil von Binimetinib oder Encorafenib oder deren Hilfsstoffe.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit einer chemischen oder biologischen Zusammensetzung zugeschrieben werden, die denen von Cetuximab ähneln, oder hat eine Allergie gegen rotes Fleisch oder eine Zeckenbiss-Vorgeschichte.
• Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und zu behalten.
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. stationäre Eingriffe) ≤ 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben.
• Teilnehmer, die sich ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung einer Strahlentherapie unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens erholt haben. Hinweis: Die palliative Strahlentherapie muss 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
• Der Patient hat sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf ≤ Grad 1 von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt.

Hinweis: Stabile chronische Zustände (≤ Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (wie Neuropathie, Myalgie, Alopezie, frühere therapiebedingte Endokrinopathien) sind Ausnahmen und können aufgenommen werden.

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening;
  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ 2);
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch MUGA oder ECHO;
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz aktueller Therapie;
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
  • Dreifaches durchschnittliches QTc-Basisintervall ≥ 480 ms.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption) oder kürzlich aufgetretene (≤ 3 Monate) Vorgeschichte einer partiellen Resorption oder vollständiger Darmverschluss oder andere Zustände, die die Absorption von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
• Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von RVO oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel), wie in Abschnitt 5.5 beschrieben, oder Verwendung eines verbotenen Medikaments ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse ≤ 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.

Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten.

Hinweis: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden.

• Gleichzeitige oder frühere andere Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Morbus Bowen und Gleason-6-Prostatakrebs.
• Bekannter positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Patienten mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion können aufgenommen werden.

Hinweis: Patienten ohne Vorgeschichte einer HBV-Infektion, die gegen HBV geimpft wurden und die einen positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Hinweis auf eine frühere Exposition aufweisen, können aufgenommen werden.