Mikrometastaattisen taudin tunnistaminen ja hoito vaiheen III paksusuolensyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu kolorektaalisen vaiheen III adenokarsinooma. Mikä tahansa T [Tx, T1, T2, T3 tai T4-], N1-2MO; mukaan lukien NC.
• Potilaalla on oltava resektoitu sairaus. Potilailla, joilla kasvain on tarttunut viereisiin rakenteisiin, en block RO -resektio on dokumentoitava.
• Koko kasvaimen on oltava paksusuolessa (peräsuolen osallistuminen on poissuljettu).
• Potilaiden on saatava loppuun tavallinen adjuvanttikemoterapia hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Vakiohoitoon kuuluvat FOLFOX, CAPOX tai hoito pelkällä 5FU-analogilla sallitaan, jos se on sopiva standardihoito hoitavan lääkärin mielestä.
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet neoadjuvanttia kemoterapiaa.
• Ikä ≥18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1.
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • leukosyytit ≥3 000/mcl
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcl
  • kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) tai ≤ 3 (ALT) × normaalin laitoksen yläraja
  • kreatiniini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa TAI
  • kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin Cockroft-Gault-kaavan mukaan.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö).
• Vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska 5FU:n, kapesitabiinin, oksaliplatiinin, irinotekaanin, leukovoriinin, nivolumabin ja setuksimabin tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (FOCBP) ja miesten on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta tehokasta hoitomuotoa. ehkäisy (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa, hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn) tietoisen suostumuksen antamisesta 5 kuukauteen (FOCBP) ja 7 kuukauteen (miehet) viimeisestä tutkimushoitoannoksesta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet, eivät tarvitse ehkäisyä.
• Potilaalla on oltava asiakirjat epäsopivuuden korjauspuutteesta (dMMR). Epänormaali immunohistokemiallinen (IHC) värjäys dMMR:lle (MMR-proteiinin ilmentyminen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), jossa yhden tai useamman proteiinin katoaminen ilmaistaan ​​dMMR:llä) on hyväksyttävä samoin kuin MSI-arviointi PCR:llä. Tämä voidaan tehdä paikallisesti paikallisten standardien mukaisesti.
• Potilaan verenkierron kasvain-DNA (ctDNA) -määrityksen (LUNAR-Guardant Health) on täytettävä määrityskohtaiset laadunvalvontamittarit tuloksen saamiseksi.
• Jotta potilas olisi kelvollinen ctDNA-positiiviseen kohorttiin, hänen on oltava ctDNA-positiivinen CLIA-sertifioitua Guardant Health LUNAR -määritystä käyttäen adjuvanttihoidon jälkeen. ctDNA-positiivinen määritellään positiiviseksi sen perusteella, että cfDNA:ssa on kasvaimesta peräisin oleva signaali, joka ylittää kutsukynnyksen ("ctDNA havaittu").
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat ylimääräistä tutkimushoitoa tai muita tutkimusprotokollaa
• Potilaat, joilla on vahvistettu metastaattinen sairaus TT:tä kohti.
• Potilaat, jotka eivät voi saada mitään tavanomaista adjuvanttihoitoa
• Potilas, joka on saanut yli 3-6 kuukautta tavanomaista adjuvanttihoitoa tutkimukseen tullessaan
• Sai syöpähoitoa, mukaan lukien kemoterapiaa, immunoterapiaa tai antineoplastista biologista hoitoa (esim. setuksimabi, bevasitsumabi jne.), 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat, joilla on korkea MSI-arvo tai joilla on BRAF V600E -mutaatio, suljetaan pois käsistä 1 (FOLFIRI) ja haarasta 2 (aktiivinen valvonta).
• Potilaat, joilla on BRAFV600E-mutaatio ja joilla on korkea MSI-arvo, suljetaan pois haarasta 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Hänellä on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan naisilla ja 6 kuukauden ajan miehillä viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä ja mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

Nivolumabi-spesifiset sisällyttämiskriteerit MSI-H-kohortille:

• Mikrosatelliitin epävakauden tilasta on oltava dokumentaatio. Sekä PCR-pohjainen arviointi että immunohistokemia (IHC) ovat hyväksyttäviä. Puutteellisen (d) DNA-virheen korjauksen (dMMR) läsnäolo voidaan arvioida IHC:llä MMR-proteiinin ilmentymisen suhteen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), jossa yhden tai useamman proteiinin menetys osoitti dMMR:ää. Tämä voidaan tehdä paikallisesti.
• Potilailla on oltava havaittavissa oleva ctDNA (Guardant Health LUNAR -määritys) normaalin adjuvanttihoidon jälkeen, jotta he voivat kuulua tähän kohorttiin.

Nivolumabikohtaiset poissulkemiskriteerit MSI-H-kohortille:

• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabihoitoa. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat systeemisiä steroideja, suljetaan pois kokeesta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis)
• Yliherkkyys nivolumabille tai jollekin apuaineista
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Potilaat, jotka tarvitsevat lisähappea, suljetaan pois.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV+-positiivisia, ovat kelvollisia, jos heidän CD4+ -määränsä on ≥ 350/μL vähintään 3 kuukauden ajan ja heillä on havaitsematon viruskuorma. Lisäksi potilaan on saatava tällä hetkellä Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) -hoitoa ja hänen on oltava hoidossa vähintään 3 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa infektiotautiasiantuntijan valvonnassa. Potilailla ei saa olla aiemmin ollut AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota.
• Potilaiden, joiden tiedetään olevan B- ja C-hepatiitti, tulee olla virushepatiittiasiantuntijan valvonnassa. B-hepatiittipotilaita on hoidettava anti-HBV-hoidolla (esim. entekaviirilla) ja heillä on HBV-viruskuorma <100 IU/ml. C-hepatiittipotilaiden on oltava saaneet aiempaa ja/tai meneillään olevaa hepatiitti C -hoitoa.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

Enkorafenibin, binimetinibin ja setuksimabin spesifiset sisällyttämiskriteerit BRAF-mutanttikohortille

• BRAFV600E:n esiintyminen kasvainkudoksessa, jonka IMPACT on aiemmin määrittänyt milloin tahansa ennen seulontaa.
• Potilailla on oltava havaittavissa oleva ctDNA (Guardant Health LUNAR -määritys) normaalin adjuvanttihoidon jälkeen, jotta he voivat kuulua tähän kohorttiin.

• Osallistujilla tulee olla normaalit elinten, ytimen ja hematologiset toiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
  • Verihiutaleet ≥100 000/μl

Enkorafenibin, binimetinibin ja setuksimabin erityiset poissulkemiskriteerit BRAF V600E -mutanttikohortille:

• Potilaat, joilla on BRAFV600E-mutaatio ja jotka ovat MSI-H, suljetaan pois haarasta 5 (ENCO/BINI/CETUX)
• Aikaisempi hoito BRAF-estäjillä (esim. enkorafenibi, dabrafenibi, vemurafenibi) ja/tai MEK-estäjillä (esim. binimetinibi, trametinibi, kobimetinibi).
• Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin binimetinibin tai enkorafenibin aineosalle tai niiden apuaineille.
• Potilaalla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samankaltainen kuin setuksimabin, tai hänellä on punaisen lihan allergia tai punkkien juoma.
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimuslääkettä.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus (esim. sairaalahoito) ≤ 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet sädehoitoa ≤ 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista. Huomautus: Palliatiivisen sädehoidon on oltava valmis 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilas ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista.

Huomautus: Stabiilit krooniset sairaudet (≤ aste 2), joiden ei odoteta paranevan (kuten neuropatia, lihaskipu, hiustenlähtö, aikaisempaan hoitoon liittyvät endokrinopatiat) ovat poikkeuksia ja ne voivat liittyä mukaan.

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontatutkimusta;
  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Grade ≥ 2);
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä MUGA:lla tai ECHO:lla;
  • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
  • Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen;
  • Kolme kertaa keskimääräinen lähtötason QTc-aika ≥ 480 ms.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, johon liittyy vähentynyt imeytyminen suolistosta), tai äskettäinen (≤ 3 kuukautta) osittainen historia tai täydellinen suolitukos tai muut tilat, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus.
• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneeseen CK:hen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Aiemmat tai nykyiset todisteet RVO:sta tai tämänhetkisistä RVO-riskitekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa.
• Kielletyn lääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet, lisäravinteet tai ruoat) nykyinen käyttö kohdassa 5.5 kuvatulla tavalla tai kielletyn lääkkeen käyttö ≤ 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia.

Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 4 viikon ajan.

Huomautus: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan.

• Samanaikainen tai aiempi muu pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvi- tai levyepiteelin ihosyöpää, eturauhasen intraepiteliaalista kasvainta, kohdunkaulan in situ karsinoomaa, Bowenin tautia ja Gleason 6 -eturauhassyöpää.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
• Todisteet hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) infektiosta. Huomautus: Potilaita, joilla on laboratoriotutkimuksissa selvitetty HBV- tai HCV-infektio, voidaan ottaa mukaan.

Huomautus: Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla ei ole aiempaa HBV-infektiota ja jotka on rokotettu HBV:tä vastaan ​​ja joilla on positiivinen vasta-aine hepatiitti B -pinta-antigeeniä vastaan ​​ainoana todisteena aikaisemmasta altistumisesta.