T1DM 中的达格列净加吡格列酮

由于 β 细胞的自身免疫性破坏，胰岛素缺乏是导致 T1DM 发展的主要因素，而胰岛素替代疗法是控制高血糖症的主要手段。 然而，胰岛素治疗通常与不良事件有关，包括体重增加，这会促进胰岛素抵抗，从而导致胰岛素需求增加。 这会导致自我延续的恶性循环，胰岛素剂量的增加会导致体重增加，从而恶化胰岛素敏感性，并进一步增加胰岛素需求。 高胰岛素血症本身也会诱发胰岛素抵抗。

为了打破这个循环，已将辅助疗法添加到 T1DM 患者的胰岛素中以降低血浆葡萄糖浓度。 然而，在 T1DM 患者的胰岛素中加入二甲双胍、吡格列酮和 GLP-1 激动剂并未提供令人信服的证据表明 HbA1c 具有临床意义的降低或每日胰岛素剂量的显着降低。

SGLT2 抑制剂 (SGLT2i) 是一类新型抗糖尿病药，可通过抑制肾葡萄糖再摄取和产生糖尿来降低血浆葡萄糖浓度。 由于这种独立于胰岛素分泌和胰岛素作用的独特作用机制，SGLT2i 已被证明在降低 T1DM 患者的血浆葡萄糖浓度方面非常有效。 初步概念验证研究表明，与安慰剂相比，该类别的所有成员（达格列净、恩格列净、卡格列净和 sotagliflozin）可有效降低 T1DM 患者的血浆葡萄糖浓度、HbA1c 和每日胰岛素剂量，而不会增加低血糖风险。 此外，SGLT2i 通过促进减肥和降低血压改善了 T1DM 的心血管危险因素。

尽管 SGLT2i 在 T1DM 中作为胰岛素的辅助治疗具有广阔的前景，但最近的大型临床试验表明这种治疗策略有两个重要的局限性：首先，虽然 SGLT2i 引起的 HbA1c 在 T1DM 患者中的降低具有统计学意义，但绝对降低相对较小适度 (0.30-0.45%)。 研究人员之前已经表明，SGLT2i 可刺激 T2DM 患者肝葡萄糖生成 (HGP) 的基础速率增加。 这种 SGLT2i 诱导的 HGP 增加抵消了尿液中葡萄糖损失量的大约一半。 因此，研究人员假设，与他们在 T2DM 患者中观察到的情况类似，在 T1DM 患者的胰岛素中添加 SGLT2i 会刺激 HGP，从而减弱 HbA1c 的降低。 此外，预计 1 型糖尿病患者在开始使用 SGLT2i 治疗后每日胰岛素剂量的减少将促进 HGP 的增加并减少 HbA1c 的减少。 因此，在 T1DM 中预防由 SGLT2i 引起的 HGP 增加有望显着增强 SGLT2i 的临床疗效并增强 HbA1c 的降低。

在 T1DM 患者中使用 SGLT2i 作为胰岛素的辅助治疗的第二个限制是糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 风险的增加。 在三项大型临床试验中，T1DM 患者在胰岛素中加入 SGLT2i 与 DKA 风险增加 3-6% 相关（见下表 1）。 由于与 DKA 相关的显着发病率和死亡率，T1DM 中 DKA 风险增加引起了人们对使用 SGLT2i 作为 T1DM 患者胰岛素的辅助治疗的担忧，尽管其具有多种代谢益处。

研究人员之前已经证明，SGLT2i 会导致 T2DM 患者血浆 FFA 浓度、脂肪氧化和随后血浆酮浓度的显着增加 (27)。 因此，他们假设在 T1DM 中，SGLT2i 引起血浆 FFA 浓度、脂肪氧化和血浆酮浓度的类似增加，这在某些临床条件下（例如 急性疾病）会增加酮体的产生并导致 DKA 的发展。 此外，预防血浆 FFA 浓度升高将抑制血浆酮浓度升高，并降低 T1DM 患者使用 SGLT2i 相关的 DKA 风险。

吡格列酮抑制脂肪分解并显着降低血浆游离脂肪酸浓度。 此外，吡格列酮是一种有效的 HGP 抑制剂。 吡格列酮的这些作用是由于药物对脂肪细胞和肝脏的直接作用，分别由 PPAR gama 介导，并且与血浆胰岛素和胰高血糖素浓度无关。 事实上，吡格列酮抑制 2 型糖尿病患者的脂肪分解和 HGP，尽管血浆胰岛素浓度降低。 因此，研究人员假设在 T1DM 患者的 SGLT2i 中加入吡格列酮将防止 SGLT2i 引起的 HGP 升高，从而增加 HbA1c 的降低。 此外，吡格列酮加 SGLT2i 的联合治疗将防止血浆 FFA 浓度增加和随后的血浆酮浓度增加，从而降低 DKA 的风险。