Дапаглифлозин плюс пиоглитазон при СД1

Дефицит инсулина из-за аутоиммунного разрушения бета-клеток является основным фактором, ответственным за развитие СД1, а заместительная инсулинотерапия является основой для лечения гипергликемии. Однако инсулинотерапия часто связана с побочными эффектами, включая увеличение веса, что способствует резистентности к инсулину, что приводит к увеличению потребности в инсулине. Это приводит к самовоспроизводящемуся порочному кругу, когда увеличение дозы инсулина вызывает увеличение веса, что ухудшает чувствительность к инсулину и еще больше увеличивает потребность в инсулине. Гиперинсулинемия сама по себе также вызывает резистентность к инсулину.

Чтобы разорвать этот цикл, к инсулину у пациентов с СД1 добавляли дополнительные препараты для снижения концентрации глюкозы в плазме. Однако добавление метформина, пиоглитазона и агонистов ГПП-1 к инсулину у пациентов с СД1 не предоставило убедительных доказательств клинически значимого снижения HbA1c или значительного снижения суточной дозы инсулина.

Ингибиторы SGLT2 (SGLT2i) представляют собой новый класс противодиабетических средств, которые снижают концентрацию глюкозы в плазме путем ингибирования обратного захвата глюкозы почками и вызывая глюкозурию. Из-за этого уникального механизма действия, который не зависит от секреции инсулина и действия инсулина, SGLT2i оказался очень эффективным в снижении концентрации глюкозы в плазме при СД1. Первоначальные исследования для проверки концепции показали, что по сравнению с плацебо все представители этого класса (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и сотаглифлозин) эффективно снижают концентрацию глюкозы в плазме, HbA1c и суточную дозу инсулина при СД1 без увеличения риска гипогликемии. Кроме того, SGLT2i улучшил факторы сердечно-сосудистого риска при СД1, способствуя снижению веса и снижению артериального давления.

Несмотря на многообещающий потенциал SGLT2i в качестве дополнительной терапии к инсулину при СД1, недавние крупные клинические испытания продемонстрировали два важных ограничения этой терапевтической стратегии: во-первых, хотя снижение HbA1c, вызванное SGLT2i у пациентов с СД1, было статистически значимым, абсолютное снижение было относительно скромный (0,30-0,45%). Исследователи ранее показали, что SGLT2i стимулирует увеличение базальной скорости производства глюкозы в печени (HGP) у пациентов с СД2. Это вызванное SGLT2i увеличение HGP компенсирует примерно половину количества глюкозы, теряемой с мочой. Таким образом, исследователи выдвинули гипотезу, что, подобно тому, что они наблюдали у пациентов с СД2, добавление SGLT2i к инсулину у пациентов с СД1 стимулирует HGP, тем самым ослабляя снижение HbA1c. Кроме того, ожидается, что снижение суточной дозы инсулина после начала терапии SGLT2i у пациентов с СД1 усилит увеличение HGP и уменьшит снижение HbA1c. Таким образом, можно ожидать, что предотвращение увеличения HGP, вызванного SGLT2i при TIDM, заметно усилит клиническую эффективность SGLT2i и усилит снижение HbA1c.

Вторым ограничением использования SGLT2i в качестве дополнительной терапии к инсулину у пациентов с СД1 является увеличение риска диабетического кетоацидоза (ДКА). В трех крупных клинических исследованиях добавление SGLT2i к инсулину у пациентов с СД1 было связано с увеличением риска ДКА на 3-6% (см. Таблицу 1 ниже). Из-за значительной заболеваемости и смертности, связанных с ДКА, повышенный риск ДКА при СД1 вызвал опасения по поводу использования SGLT2i в качестве дополнительной терапии к инсулину у пациентов с СД1, несмотря на их множественные метаболические преимущества.

Исследователи ранее продемонстрировали, что SGLT2i вызывает значительное увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме, окисление жиров и последующее увеличение концентрации кетонов в плазме у пациентов с СД2 (27). Таким образом, они предполагают, что при СД1 SGLT2i вызывает аналогичное увеличение концентрации СЖК в плазме, окисление жиров и концентрацию кетонов в плазме, которое при определенных клинических состояниях (например, острое заболевание) может увеличить выработку кетонов и привести к развитию ДКА. Кроме того, предотвращение повышения концентрации СЖК в плазме будет подавлять повышение концентрации кетонов в плазме и снижать риск ДКА, связанный с использованием SGLT2i у пациентов с СД1.

Пиоглитазон ингибирует липолиз и заметно снижает концентрацию свободных жирных кислот в плазме. Кроме того, пиоглитазон является мощным ингибитором HGP. Эти действия пиоглитазона обусловлены прямым действием препарата на адипоциты и печень соответственно, опосредованы гамма-РАПП и не зависят от концентрации инсулина и глюкагона в плазме. Фактически, пиоглитазон ингибирует липолиз и HGP у пациентов с диабетом 2 типа, несмотря на снижение концентрации инсулина в плазме. Таким образом, исследователи предполагают, что добавление пиоглитазона к SGLT2i у пациентов с СД1 предотвратит повышение HGP, вызванное SGLT2i, и, таким образом, усилит снижение HbA1c. Кроме того, комбинированная терапия пиоглитазоном плюс SGLT2i предотвратит увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме и последующее увеличение концентрации кетонов в плазме, тем самым снижая риск ДКА.