Dapagliflozine Plus Pioglitazone dans le DT1

La carence en insuline, due à la destruction auto-immune des cellules bêta, est le principal facteur responsable du développement du DT1, et l'insulinothérapie substitutive est le pilier de la prise en charge de l'hyperglycémie. Cependant, l'insulinothérapie est souvent associée à des événements indésirables, notamment une prise de poids qui favorise la résistance à l'insuline, entraînant une augmentation de la demande en insuline. Il en résulte un cercle vicieux auto-entretenu dans lequel l'augmentation de la dose d'insuline entraîne une prise de poids qui aggrave la sensibilité à l'insuline et augmente encore les besoins en insuline. L'hyperinsulinémie en soi induit également une résistance à l'insuline.

Pour briser ce cycle, des thérapies adjuvantes ont été ajoutées à l'insuline chez les patients atteints de DT1 pour abaisser la concentration plasmatique de glucose. Cependant, l'ajout de metformine, de pioglitazone et d'agonistes du GLP-1 à l'insuline chez les patients atteints de DT1 n'a pas fourni de preuves convaincantes d'une réduction cliniquement significative de l'HbA1c ou d'une réduction significative de la dose quotidienne d'insuline.

Les inhibiteurs du SGLT2 (SGLT2i) sont une nouvelle classe d'agents antidiabétiques qui réduisent la concentration plasmatique de glucose en inhibant la recapture rénale du glucose et en produisant une glucosurie. En raison de ce mécanisme d'action unique, indépendant de la sécrétion d'insuline et de l'action de l'insuline, le SGLT2i s'est avéré très efficace pour abaisser la concentration plasmatique de glucose dans le DT1. Les premières études de preuve de concept ont démontré que, par rapport au placebo, tous les membres de cette classe (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine et sotagliflozine) abaissent efficacement la concentration plasmatique de glucose, l'HbA1c et la dose quotidienne d'insuline dans le DT1 sans risque accru d'hypoglycémie. De plus, le SGLT2i a amélioré les facteurs de risque cardiovasculaire dans le DT1 en favorisant la perte de poids et en diminuant la tension artérielle.

Malgré le potentiel prometteur du SGLT2i en tant que traitement d'appoint à l'insuline dans le DT1, de récents essais cliniques de grande envergure ont démontré deux limites importantes à cette stratégie thérapeutique : Premièrement, bien que la diminution de l'HbA1c causée par le SGLT2i chez les patients atteints de DT1 ait été statistiquement significative, la diminution absolue était relativement modeste (0,30-0,45%). Les chercheurs ont précédemment montré que le SGLT2i stimule une augmentation du taux de base de la production hépatique de glucose (HGP) chez les patients atteints de DT2. Cette augmentation de HGP induite par le SGLT2i compense d'environ la moitié la quantité de glucose perdue dans l'urine. Par conséquent, les chercheurs ont émis l'hypothèse que, similaire à ce qu'ils ont observé chez les patients atteints de DT2, l'ajout de SGLT2i à l'insuline chez les patients atteints de DT1 stimule la HGP, atténuant ainsi la diminution de l'HbA1c. En outre, la diminution de la dose quotidienne d'insuline après le début du traitement par le SGLT2i chez les patients atteints de DT1 devrait augmenter l'augmentation du HGP et diminuer la diminution de l'HbA1c. Ainsi, on peut s'attendre à ce que la prévention de l'augmentation du HGP causée par le SGLT2i dans le DT1 amplifie considérablement l'efficacité clinique du SGLT2i et améliore la réduction de l'HbA1c.

Une deuxième limitation de l'utilisation du SGLT2i en tant que traitement d'appoint à l'insuline chez les patients atteints de DT1 est l'augmentation du risque d'acidocétose diabétique (ACD). Dans trois grands essais cliniques, l'ajout de SGLT2i à l'insuline chez les patients atteints de DT1 a été associé à une augmentation de 3 à 6 % du risque d'ACD (voir tableau 1 ci-dessous). En raison de la morbidité et de la mortalité importantes associées à l'ACD, le risque accru d'ACD dans le DT1 a soulevé des inquiétudes quant à l'utilisation du SGLT2i comme traitement d'appoint à l'insuline chez les patients atteints de DT1 malgré leurs multiples avantages métaboliques.

Les enquêteurs ont précédemment démontré que le SGLT2i provoque une augmentation significative de la concentration plasmatique en FFA, de l'oxydation des graisses et une augmentation subséquente de la concentration plasmatique de cétones chez les patients atteints de DT2 (27). Par conséquent, ils émettent l'hypothèse que dans le DT1, le SGLT2i provoque une augmentation similaire de la concentration plasmatique de FFA, de l'oxydation des graisses et de la concentration plasmatique de cétones qui, dans certaines conditions cliniques (par ex. maladie aiguë) peut augmenter la production de corps cétoniques et entraîner le développement de l'ACD. En outre, la prévention de l'augmentation de la concentration plasmatique de FFA inhibera l'augmentation de la concentration plasmatique de cétones et réduira le risque d'ACD associé à l'utilisation du SGLT2i chez les patients atteints de DT1.

La pioglitazone inhibe la lipolyse et diminue nettement la concentration plasmatique des AGL. De plus, la pioglitazone est un puissant inhibiteur de HGP. Ces actions de la pioglitazone sont dues aux actions directes du médicament sur les adipocytes et le foie, respectivement, sont médiées par le PPAR gamma et sont indépendantes des concentrations plasmatiques d'insuline et de glucagon. En effet, la pioglitazone inhibe la lipolyse et la HGP chez les patients diabétiques de type 2 malgré une diminution de la concentration plasmatique d'insuline. Par conséquent, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'ajout de pioglitazone au SGLT2i chez les patients atteints de DT1 empêchera l'augmentation du HGP causée par le SGLT2i et, par conséquent, augmentera la diminution de l'HbA1c. En outre, le traitement combiné avec la pioglitazone plus SGLT2i empêchera l'augmentation de la concentration plasmatique des AGL et l'augmentation subséquente de la concentration plasmatique des cétones, réduisant ainsi le risque d'ACD.