Dapagliflozin Plus Pioglitazone nel T1DM

La carenza di insulina, dovuta alla distruzione autoimmune delle cellule beta, è il principale fattore responsabile dello sviluppo del T1DM e la terapia insulinica sostitutiva è il cardine per la gestione dell'iperglicemia. Tuttavia, la terapia insulinica è spesso associata a eventi avversi, incluso l'aumento di peso che promuove l'insulino-resistenza portando ad un aumento della domanda di insulina. Ciò si traduce in un circolo vizioso che si autoalimenta per cui l'aumento della dose di insulina provoca un aumento di peso che peggiora la sensibilità all'insulina e aumenta ulteriormente il fabbisogno di insulina. L'iperinsulinemia di per sé induce anche insulino-resistenza.

Per interrompere questo ciclo, sono state aggiunte terapie aggiuntive all'insulina nei pazienti con T1DM per abbassare la concentrazione plasmatica di glucosio. Tuttavia, l'aggiunta di metformina, pioglitazone e agonisti del GLP-1 all'insulina nei pazienti con T1DM non ha fornito prove convincenti di una riduzione clinicamente significativa dell'HbA1c o di una riduzione significativa della dose giornaliera di insulina.

Gli inibitori SGLT2 (SGLT2i) sono una nuova classe di agenti antidiabetici che riducono la concentrazione plasmatica di glucosio inibendo la ricaptazione renale del glucosio e producendo glicosuria. A causa di questo meccanismo d'azione unico, che è indipendente dalla secrezione e dall'azione dell'insulina, SGLT2i si è dimostrato molto efficace nell'abbassare la concentrazione plasmatica di glucosio nel T1DM. Gli studi iniziali di proof of concept hanno dimostrato che, rispetto al placebo, tutti i membri di questa classe (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin e sotagliflozin) riducono efficacemente la concentrazione plasmatica di glucosio, l'HbA1c e la dose giornaliera di insulina nel diabete di tipo 1 senza aumentare il rischio di ipoglicemia. Inoltre, SGLT2i ha migliorato i fattori di rischio cardiovascolare nel T1DM promuovendo la perdita di peso e diminuendo la pressione sanguigna.

Nonostante il promettente potenziale di SGLT2i come terapia aggiuntiva all'insulina nel T1DM, recenti ampi studi clinici hanno dimostrato due importanti limitazioni a questa strategia terapeutica: in primo luogo, sebbene la diminuzione dell'HbA1c causata da SGLT2i nei pazienti con T1DM fosse statisticamente significativa, la diminuzione assoluta era relativamente modesto (0,30-0,45%). I ricercatori, in precedenza, hanno dimostrato che SGLT2i stimola un aumento della velocità basale della produzione epatica di glucosio (HGP) nei pazienti con T2DM. Questo aumento di HGP indotto da SGLT2i compensa di circa la metà la quantità di glucosio persa nelle urine. Pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che, analogamente a quanto osservato nei pazienti con T2DM, l'aggiunta di SGLT2i all'insulina nei pazienti con T1DM stimoli l'HGP attenuando così la diminuzione dell'HbA1c. Inoltre, ci si aspetterebbe che la diminuzione della dose giornaliera di insulina dopo l'inizio della terapia con SGLT2i nei pazienti con T1DM aumenti l'aumento dell'HGP e riduca la diminuzione dell'HbA1c. Pertanto, ci si può aspettare che la prevenzione dell'aumento dell'HGP causato dall'SGLT2i nel T1DM amplifichi notevolmente l'efficacia clinica dell'SGLT2i e migliori la riduzione dell'HbA1c.

Una seconda limitazione dell'uso di SGLT2i come terapia aggiuntiva all'insulina nei pazienti con T1DM è l'aumento del rischio di chetoacidosi diabetica (DKA). In tre ampi studi clinici, l'aggiunta di SGLT2i all'insulina nei pazienti con T1DM è stata associata a un aumento del 3-6% del rischio di DKA (vedere la Tabella 1 di seguito). A causa della significativa morbilità e mortalità associate alla CAD, l'aumento del rischio di CAD nel T1DM ha sollevato preoccupazioni circa l'uso di SGLT2i come terapia aggiuntiva all'insulina nei pazienti con T1DM, nonostante i suoi molteplici benefici metabolici.

Gli investigatori hanno precedentemente dimostrato che SGLT2i causa un aumento significativo della concentrazione plasmatica di FFA, l'ossidazione dei grassi e il conseguente aumento della concentrazione plasmatica di chetoni nei pazienti con T2DM (27). Pertanto, ipotizzano che nel T1DM, SGLT2i causi un aumento simile della concentrazione plasmatica di FFA, dell'ossidazione dei grassi e della concentrazione plasmatica di chetoni che in determinate condizioni cliniche (ad es. malattia acuta) può aumentare la produzione di chetoni e provocare lo sviluppo di DKA. Inoltre, la prevenzione dell'aumento della concentrazione plasmatica di FFA inibirà l'aumento della concentrazione plasmatica di chetoni e ridurrà il rischio di DKA associato all'uso di SGLT2i nei pazienti con T1DM.

Il pioglitazone inibisce la lipolisi e riduce notevolmente la concentrazione plasmatica di FFA. Inoltre, il pioglitazone è un potente inibitore dell'HGP. Queste azioni del pioglitazone sono dovute alle azioni dirette del farmaco rispettivamente sugli adipociti e sul fegato, sono mediate dal PPAR gama e sono indipendenti dalle concentrazioni plasmatiche di insulina e glucagone. Infatti, il pioglitazone inibisce la lipolisi e l'HGP nei pazienti diabetici di tipo 2 nonostante una diminuzione della concentrazione plasmatica di insulina. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che l'aggiunta di pioglitazone a SGLT2i nei pazienti con T1DM impedirà l'aumento dell'HGP causato da SGLT2i e, quindi, aumenterà la diminuzione di HbA1c. Inoltre, la terapia di combinazione con pioglitazone più SGLT2i impedirà l'aumento della concentrazione plasmatica di FFA e il successivo aumento della concentrazione plasmatica di chetoni, riducendo così il rischio di DKA.