Dapagliflozin plus Pioglitazon bei T1DM

Insulinmangel aufgrund der autoimmunen Zerstörung von Betazellen ist der Hauptfaktor, der für die Entwicklung von T1DM verantwortlich ist, und die Insulinersatztherapie ist die Hauptstütze für die Behandlung von Hyperglykämie. Die Insulintherapie ist jedoch häufig mit unerwünschten Ereignissen verbunden, einschließlich Gewichtszunahme, die die Insulinresistenz fördert und zu einem Anstieg des Insulinbedarfs führt. Dies führt zu einem sich selbst erhaltenden Teufelskreis, bei dem die Erhöhung der Insulindosis zu einer Gewichtszunahme führt, die die Insulinsensitivität verschlechtert und den Insulinbedarf weiter erhöht. Hyperinsulinämie per se induziert auch Insulinresistenz.

Um diesen Kreislauf zu durchbrechen, wurden bei T1DM-Patienten Zusatztherapien zu Insulin hinzugefügt, um die Plasmaglukosekonzentration zu senken. Die Zugabe von Metformin, Pioglitazon und GLP-1-Agonisten zu Insulin bei T1DM-Patienten hat jedoch keinen überzeugenden Beweis für eine klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c oder eine signifikante Verringerung der täglichen Insulindosis erbracht.

SGLT2-Hemmer (SGLT2i) sind eine neue Klasse von Antidiabetika, die die Plasmaglukosekonzentration senken, indem sie die Wiederaufnahme von Glukose in der Niere hemmen und Glukosurie hervorrufen. Aufgrund dieses einzigartigen Wirkmechanismus, der unabhängig von der Insulinsekretion und Insulinwirkung ist, hat sich SGLT2i als sehr wirksam bei der Senkung der Plasmaglukosekonzentration bei T1DM erwiesen. Erste Proof-of-Concept-Studien haben gezeigt, dass alle Mitglieder dieser Klasse (Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin und Sotagliflozin) im Vergleich zu Placebo die Plasmaglukosekonzentration, den HbA1c und die tägliche Insulindosis bei T1DM ohne erhöhtes Hypoglykämierisiko wirksam senken. Darüber hinaus verbesserte SGLT2i die kardiovaskulären Risikofaktoren bei T1DM, indem es den Gewichtsverlust förderte und den Blutdruck senkte.

Trotz des vielversprechenden Potenzials von SGLT2i als Zusatztherapie zu Insulin bei T1DM haben jüngste große klinische Studien zwei wichtige Einschränkungen dieser therapeutischen Strategie aufgezeigt: Erstens war die durch SGLT2i bei T1DM-Patienten verursachte Abnahme des HbA1c zwar statistisch signifikant, die absolute Abnahme war jedoch relativ bescheiden (0,30-0,45%). Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass SGLT2i einen Anstieg der Basalrate der hepatischen Glukoseproduktion (HGP) bei T2DM-Patienten stimuliert. Dieser SGLT2i-induzierte Anstieg des HGP gleicht etwa die Hälfte der im Urin verlorenen Glucosemenge aus. Daher haben die Forscher die Hypothese aufgestellt, dass, ähnlich wie sie es bei T2DM-Patienten beobachtet haben, die Zugabe von SGLT2i zu Insulin bei T1DM-Patienten HGP stimuliert und dadurch die Abnahme des HbA1c dämpft. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass die Verringerung der täglichen Insulindosis nach Beginn der Therapie mit SGLT2i bei T1DM-Patienten den HGP-Anstieg verstärkt und den HbA1c-Abfall verringert. Daher kann erwartet werden, dass die Verhinderung des durch SGLT2i verursachten HGP-Anstiegs bei T1DM die klinische Wirksamkeit von SGLT2i deutlich verstärkt und die Senkung von HbA1c verstärkt.

Eine zweite Einschränkung der Anwendung von SGLT2i als Zusatztherapie zu Insulin bei T1DM-Patienten ist das erhöhte Risiko für diabetische Ketoazidose (DKA). In drei großen klinischen Studien war die Zugabe von SGLT2i zu Insulin bei T1DM-Patienten mit einem Anstieg des DKA-Risikos um 3-6 % verbunden (siehe Tabelle 1 unten). Aufgrund der signifikanten Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit DKA hat das erhöhte DKA-Risiko bei T1DM Bedenken hinsichtlich der Verwendung von SGLT2i als Zusatztherapie zu Insulin bei T1DM-Patienten trotz ihrer vielfältigen metabolischen Vorteile geweckt.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass SGLT2i bei T2DM-Patienten einen signifikanten Anstieg der FFA-Konzentration im Plasma, eine Fettoxidation und einen anschließenden Anstieg der Ketonkonzentration im Plasma verursacht (27). Daher stellen sie die Hypothese auf, dass SGLT2i bei T1DM einen ähnlichen Anstieg der FFA-Konzentration im Plasma, der Fettoxidation und der Plasmaketonkonzentration verursacht, der unter bestimmten klinischen Bedingungen (z. akute Krankheit) kann die Produktion von Ketonen erhöhen und zur Entwicklung von DKA führen. Darüber hinaus wird die Verhinderung des Anstiegs der FFA-Konzentration im Plasma den Anstieg der Plasmaketonkonzentration hemmen und das DKA-Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von SGLT2i bei T1DM-Patienten verringern.

Pioglitazon hemmt die Lipolyse und senkt die Plasma-FFA-Konzentration deutlich. Weiterhin ist Pioglitazon ein potenter Inhibitor von HGP. Diese Wirkungen von Pioglitazon beruhen auf direkten Wirkungen des Arzneimittels auf Adipozyten bzw. Leber, werden durch PPAR-gama vermittelt und sind unabhängig von den Plasmainsulin- und Glucagonkonzentrationen. Tatsächlich hemmt Pioglitazon die Lipolyse und HGP bei Typ-2-Diabetikern trotz einer Abnahme der Plasmainsulinkonzentration. Daher nehmen die Forscher an, dass die Zugabe von Pioglitazon zu SGLT2i bei T1DM-Patienten den durch SGLT2i verursachten Anstieg des HGP verhindert und dadurch die Abnahme des HbA1c verstärkt. Darüber hinaus verhindert die Kombinationstherapie mit Pioglitazon plus SGLT2i den Anstieg der FFA-Konzentration im Plasma und den anschließenden Anstieg der Ketonkonzentration im Plasma, wodurch das DKA-Risiko verringert wird.