Dapagliflozin Plus Pioglitazon i T1DM

Insulinmangel, på grunn av autoimmun ødeleggelse av betaceller, er den primære faktoren som er ansvarlig for utviklingen av T1DM, og insulinerstatningsterapi er bærebjelken for behandling av hyperglykemi. Imidlertid er insulinbehandling ofte assosiert med uønskede hendelser, inkludert vektøkning som fremmer insulinresistens som fører til økt insulinbehov. Dette resulterer i en selvopprettholdende ond sirkel hvor økningen i insulindosen forårsaker vektøkning som forverrer insulinfølsomheten og øker insulinbehovet ytterligere. Hyperinsulinemi i seg selv induserer også insulinresistens.

For å bryte denne syklusen, har tilleggsbehandlinger blitt lagt til insulin hos T1DM-pasienter for å senke plasmaglukosekonsentrasjonen. Tilsetning av metformin, pioglitazon og GLP-1-agonister til insulin hos T1DM-pasienter har imidlertid ikke gitt overbevisende bevis for en klinisk meningsfull reduksjon i HbA1c eller signifikant reduksjon i daglig insulindose.

SGLT2-hemmere (SGLT2i) er en ny klasse av antidiabetiske midler som reduserer plasmaglukosekonsentrasjonen ved å hemme nyreopptaket av glukose og produsere glukosuri. På grunn av denne unike virkningsmekanismen, som er uavhengig av insulinsekresjon og insulinvirkning, har SGLT2i vist seg å være svært effektiv for å senke plasmaglukosekonsentrasjonen i T1DM. Innledende proof of concept-studier har vist at, sammenlignet med placebo, reduserer alle medlemmer av denne klassen (dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin og sotagliflozin) effektivt plasmaglukosekonsentrasjonen, HbA1c og daglig insulindose i T1DM uten økt risiko for hypoglykemi. Videre forbedret SGLT2i kardiovaskulære risikofaktorer i T1DM ved å fremme vekttap og senke blodtrykket.

Til tross for det lovende potensialet for SGLT2i som tilleggsbehandling til insulin i T1DM, har nyere store kliniske studier vist to viktige begrensninger for denne terapeutiske strategien: For det første, selv om reduksjonen i HbA1c forårsaket av SGLT2i hos T1DM-pasienter var statistisk signifikant, var den absolutte reduksjonen relativt sett. beskjeden (0,30-0,45%). Etterforskerne har tidligere vist at SGLT2i stimulerer en økning i basalhastigheten av hepatisk glukoseproduksjon (HGP) hos T2DM-pasienter. Denne SGLT2i-induserte økningen i HGP oppveier med omtrent halvparten av mengden glukose som går tapt i urinen. Derfor har etterforskerne antatt at, i likhet med det de har observert hos T2DM-pasienter, stimulerer tillegg av SGLT2i til insulin hos T1DM-pasienter HGP og demper dermed reduksjonen i HbA1c. Videre vil reduksjonen i daglig insulindose etter oppstart av behandling med SGLT2i hos T1DM-pasienter forventes å øke økningen i HGP og redusere reduksjonen i HbA1c. Forebygging av økningen i HGP forårsaket av SGLT2i i T1DM kan derfor forventes å markant forsterke den kliniske effekten av SGLT2i og øke reduksjonen i HbA1c.

En annen begrensning av bruken av SGLT2i som tilleggsbehandling til insulin hos T1DM-pasienter er økningen i risikoen for diabetisk ketoacidose (DKA). I tre store kliniske studier var tillegg av SGLT2i til insulin hos T1DM-pasienter assosiert med en 3-6 % økning i DKA-risiko (se tabell 1 nedenfor). På grunn av den betydelige sykelighet og dødelighet assosiert med DKA, har den økte DKA-risikoen ved T1DM skapt bekymring for bruken av SGLT2i som tilleggsbehandling til insulin hos T1DM-pasienter til tross for deres mange metabolske fordeler.

Etterforskerne har tidligere vist at SGLT2i forårsaker en signifikant økning i plasma-FFA-konsentrasjon, fettoksidasjon og påfølgende økning i plasmaketonkonsentrasjon hos T2DM-pasienter (27). Derfor antar de at i T1DM forårsaker SGLT2i en lignende økning i plasma-FFA-konsentrasjon, fettoksidasjon og plasmaketonkonsentrasjon som under visse kliniske tilstander (f. akutt sykdom) kan øke produksjonen av ketoner og føre til utvikling av DKA. Videre vil forebygging av økningen i plasma-FFA-konsentrasjon hemme økningen i plasmaketonkonsentrasjon og redusere DKA-risiko forbundet med SGLT2i-bruk hos T1DM-pasienter.

Pioglitazon hemmer lipolyse og reduserer plasmakonsentrasjonen av FFA markant. Videre er pioglitazon en potent hemmer av HGP. Disse virkningene til pioglitazon skyldes direkte virkninger av stoffet på henholdsvis adipocytter og lever, medieres av PPAR-gama og er uavhengig av plasmainsulin- og glukagonkonsentrasjonene. Faktisk hemmer pioglitazon lipolyse og HGP hos type 2 diabetespasienter til tross for en reduksjon i plasmainsulinkonsentrasjon. Derfor antar etterforskerne at tilsetning av pioglitazon til SGLT2i hos T1DM-pasienter vil forhindre økningen i HGP forårsaket av SGLT2i og dermed øke reduksjonen i HbA1c. Videre vil kombinasjonsbehandling med pioglitazon pluss SGLT2i forhindre økning i plasma-FFA-konsentrasjon og påfølgende økning i plasmaketonkonsentrasjon, og dermed redusere risikoen for DKA.