B7H3 CAR T 细胞免疫疗法治疗儿童和年轻人的复发性/难治性实体瘤
2024年4月22日 更新者：Colleen Annesley、Seattle Children's Hospital
B7H3 CAR T 细胞免疫治疗儿童和年轻人复发/难治性实体瘤的 I 期研究
这是一项 I 期、开放标签、非随机研究，将招募患有复发或难治性非 CNS 实体瘤的儿科和年轻成人研究参与者，以评估施用源自该研究的 T 细胞产品的安全性、可行性和有效性参与者的血液经过基因改造以表达 B7H3 特异性受体（嵌合抗原受体，或 CAR），该受体将靶向并杀死表达 B7H3 的实体瘤。
在研究的 A 组中，研究参与者将仅接受 B7H3 特异性 CAR T 细胞。
在该研究的 B 组中，研究参与者将接受针对 B7H3 和 CD19 的 CAR T 细胞，CD19 是 B 淋巴细胞表面的一种标记物，假设 CD19+ B 细胞作为 T 细胞的抗原呈递细胞发挥其正常作用将促进CAR T 细胞的扩增和持久性。
A 臂 CAR T 细胞包括 EGFRt 蛋白，B 臂 CAR T 细胞包括 HER2tG 蛋白。
这些蛋白质可用于在过度毒性的情况下追踪和破坏 CAR T 细胞。
该研究的主要目标将是确定制造细胞产品的可行性、T 细胞产品输注的安全性、确定 CAR T 细胞产品的最大耐受剂量、描述每种产品的完整毒性概况、并确定修改后的细胞在参与者每只手臂上的身体中的持久性。
参与者将接受单剂量的 T 细胞，该 T 细胞由两种不同的 T 细胞亚型（CD4 和 CD8 T 细胞）组成，一旦给予研究参与者，它们就会彼此受益，以提高潜在的治疗效果。
该协议的次要目标是研究患者体内修饰细胞的数量以及它们继续处于可检测水平的持续时间。
研究人员还将量化每只手臂的抗肿瘤功效。
经历重大且可能危及生命的毒性（与 T 细胞工作相关的临床可控毒性除外，称为细胞因子释放综合征）的参与者将接受西妥昔单抗（一种针对 EGFRt 的市售抗体）或曲妥珠单抗（一种针对 EGFRt 的市售抗体）的输注HER2tG) 来评估 EGFRt 对 T 细胞的能力，使其成为消除转移的 T 细胞产物的有效自杀机制。
研究概览
地位
主动，不招人
条件
研究类型
介入性
注册 (估计的)
68
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Navin Pinto, MD
- 电话号码：206-987-2106
- 邮箱：immunotherapy@seattlechildrens.org
学习地点
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1秒 至 26年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 参与者在同意参与研究时年龄≤26岁；在 A 组和 B 组中，前 2 名参加并接受 CAR T 细胞治疗的参与者将≥ 15 岁。 在同意参与研究时≤ 26 岁
- 组织学诊断为恶性、非原发性 CNS 实体瘤
- 难治性或复发性疾病的证据
- Lansky 或 Karnofsky 评分 ≥ 50
- 预期寿命≥8周
- 从所有先前化学疗法、免疫疗法和放射疗法的显着急性毒性作用中恢复
- 如果没有单采术产品或可用的 T 细胞产品，则在入组前 ≥ 7 天停止所有化疗
- 如果没有单采术或可用的 T 细胞产品，则在入组前 ≥ 7 天停止所有生物治疗
- 如果没有单采术产品或 T 细胞产品可用，则在入组前 ≥ 7 天已停止所有全身性皮质类固醇治疗（允许生理性替代给药）
- 如果没有可用的单采术产品或可用的 T 细胞产品，则从入组时最后一剂抗肿瘤定向抗体治疗（包括检查点抑制剂）起至少有 3 个半衰期或 30 天（以较短者为准）
- 如果没有单采术产品或可用的 T 细胞产品，则至少在最后一次清髓治疗和自体和/或异体干细胞移植或非清髓治疗和异体干细胞移植后 6 周（所有时间均从干细胞输注开始） . 一旦满足所有其他资格要求，在非清髓性治疗后接受自体干细胞输注的参与者就有资格。
- 如果没有单采术产品或可用的 T 细胞产品，接受过转基因细胞治疗的参与者必须在入组前最近一次细胞输注后至少 30 天
- 如果没有可用的单采术产品或可用的 T 细胞产品，患有神经母细胞瘤的参与者必须距离 I131 MIBG 治疗至少 12 周。
- 足够的器官功能
- 足够的实验室值
- 参与者能够耐受单采血液成分术（包括放置临时单采血液成分导管，如有必要），或已经有可用于制造的单采血液成分产品。
- 有生育能力的参与者必须同意使用高效避孕措施
排除标准：
- 除原发性恶性实体瘤诊断外，存在活动性恶性肿瘤
- 目前相关的中枢神经系统病理学
- 入组时接受外照射放射治疗
- 存在活动性 GVHD，或在入组前 4 周内接受免疫抑制治疗以治疗或预防 GVHD
- 参与者怀孕或哺乳
- 参与者存在活动性严重感染
- 参与者存在任何条件，根据研究者的选择，将禁止参与者接受本协议下的治疗
- 参与者患有原发性免疫缺陷综合征
- 不愿或无法同意/同意参与研究和 15 年随访期
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：SCRI-CARB7H3(s)
自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞经过基因改造以表达 B7H3 特异性 CAR
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自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞慢病毒转导以表达第二代 4-1BBζ B7H3-EGFRt-DHFR
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实验性的：SCRI-CARB7H3(s)x19
自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞基因修饰为双特异性 B7H3xCD19 CAR
|
自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞慢病毒转导以表达第二代 4-1BBζ B7H3-EGFRt-DHFR（选定）和第二代 4-1BBζ CD19-Her2tG
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实验性的：SCRI-CARB7H3(s)x19 加派姆单抗
自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞经过基因改造，可表达双特异性 B7H3xCD19 CAR，与派姆单抗联合使用
|
自体 CD4+ 和 CD8+ T 细胞慢病毒转导以表达第二代 4-1BBζ B7H3-EGFRt-DHFR（选定）和第二代 4-1BBζ CD19-Her2tG
SCRI-CARB7H3(s)x19 加派姆单抗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估细胞免疫疗法的安全性和耐受性，利用体外扩增的自体 T 细胞进行基因修饰以表达 B7H3 特异性 CAR（A 组）
大体时间：28天
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不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格并进行总结
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28天
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评估细胞免疫疗法的安全性和耐受性，利用体外扩增的自体 T 细胞进行基因修饰以表达双特异性 B7H3xCD19 CAR（B 组）
大体时间：28天
|
不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格并进行总结
|
28天
|
|
评估细胞免疫疗法的安全性和耐受性，利用体外扩增的自体 T 细胞进行基因改造，表达双特异性 B7H3xCD19 CAR，与派姆单抗 (C 组) 联合使用
大体时间：28天
|
不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格并总结，以确定最大耐受剂量
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28天
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确定 B7H3 特异性 CAR（A 组）的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
|
不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格并总结，以确定最大耐受剂量
|
28天
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|
确定双特异性 B7H3xCD19 CAR（B 组）的最大耐受剂量
大体时间：28天
|
不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格和总结
|
28天
|
|
确定派姆单抗与双特异性 B7H3xCD19 CAR（C 组）联合给药的可行性
大体时间：28天
|
不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格和总结
|
28天
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|
评估剂量限制毒性 (DLT) 并描述每个研究组的完整毒性特征
大体时间：28天
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不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格和总结
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28天
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|
评估从患者来源的淋巴细胞生产 B7H3 特异性 CAR 的可行性
大体时间：28天
|
不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格和总结
|
28天
|
|
评估从患者来源的淋巴细胞制造 B7H3xCD19 双特异性 CAR 的可行性
大体时间：28天
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不良事件的类型、频率、严重程度和持续时间将被制成表格和总结
|
28天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定外周血中过继转移的 T 细胞体内持久性的大小，并比较 T 细胞产品之间的植入
大体时间：84天
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将评估外周血中的 CAR T 细胞数量
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84天
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通过使用疾病特异性评估测量肿瘤负荷的变化来量化抗肿瘤反应
大体时间：84天
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将评估外周血中 CAR T 细胞的存在
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84天
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确定过继转移的 T 细胞在外周血中的体内持续时间，并比较 T 细胞产品和治疗组之间的植入情况
大体时间：84天
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将评估外周血中 CAR T 细胞的存在
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84天
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描述 CAR T 细胞产物的相对扩增和持久性以及 B7H3xCD19 双特异性 CAR 的功能保留，通过使用和不使用派姆单抗维持 B 细胞再生障碍 (BCA) 来确定
大体时间：84天
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将评估外周血中 CAR T 细胞的存在
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84天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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如果治疗后临床需要进行组织活检、肿瘤活检或切除，则评估肿瘤组织和/或正常组织中是否存在 B7H3 CAR T 细胞
大体时间：84天
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获得肿瘤组织后，将评估是否存在过继转移的 CAR T 细胞
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84天
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如果组织活检、肿瘤活检或切除可用，评估肿瘤组织和/或正常组织中的 B7H3 抗原表达
大体时间：84天
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获得肿瘤组织后，将评估是否存在 B7H3 抗原
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84天
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分析血液、骨髓、脑脊液、正常组织和/或肿瘤组织的安全性和/或抗肿瘤活性生物标志物
大体时间：84天
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如果治疗后有临床指征进行组织活检、肿瘤活检或切除，将评估病理学以确定是否存在 B7H3 CAR T 细胞
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84天
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评估输注西妥昔单抗和/或曲妥珠单抗在治疗参与者中消融转移的 T 细胞和改善急性毒性的疗效
大体时间：84天
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获得生物标本后，将评估安全性和/或抗肿瘤功效的生物标志物
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84天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Catherine Albert, MD、Seattle Children's Hospital
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年7月13日
初级完成 (估计的)
2025年12月1日
研究完成 (估计的)
2040年12月1日
研究注册日期
首次提交
2020年7月14日
首先提交符合 QC 标准的
2020年7月20日
首次发布 (实际的)
2020年7月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年4月23日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年4月22日
最后验证
2024年4月1日
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其他研究编号
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计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
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研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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