阿帕替尼联合替莫唑胺依托泊苷胶囊治疗儿童复发性髓母细胞瘤

纳入标准：

1. 2-21岁（确诊时），性别不限。
2. 活检或手术后，术后第一个病理诊断为髓母细胞瘤。
3. 肿瘤复发经MRI证实，即增强MRI图像上病灶直径≥1cm，可见≥2层（层间距5mm）；或再次活检或手术后，病理诊断为髓母细胞瘤。
4. 距末次放疗时间间隔≥4周。
5. 距末次化疗时间间隔≥4周，且患者已从末次治疗的急性毒性反应中完全恢复。 如果您在入组前接受过亚硝基脲类化疗，则入组与最后一次化疗之间的间隔时间≥6 周。
6. 最后一次活检或手术之间的间隔≥2 周。
7. KPS 评分≥50（患者>12 岁），或 Lansky 评分≥50（患者≤12 岁）。
8. 如果患者正在接受糖皮质激素治疗，则激素剂量在基线 MRI 之前稳定或减少至少 1 周。
9. 预期生存时间≥12周。
10. 主要脏器功能正常，无严重的血液、心、肺、肝、肾功能障碍及免疫缺陷病。 实验室检查符合以下要求：

(1)血常规检查，必须满足(14天内不输血)：

1. HGB≥100g/L；
2. 白细胞≥3.0×109/L； NEUT≥1.5×109/L；
3. 血小板≥100×109/L； （二）生化检验应当符合下列标准：

A。 BIL≤正常上限（ULN）的1.5倍； b. ALT和AST≤2.0×ULN； C。血清Cr≤1.5×ULN或内源性肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式）； (3)大便隐血(-)； (4)尿常规正常，或尿蛋白<(++)，或24小时尿蛋白<1.0g； 11. 心电图显示心率在正常范围内（55-100次/分），QT间期正常或轻度延长（QTc<480ms），T波正常或偏低，ST段正常或非特定的变化。

12.凝血功能正常，无活动性出血和血栓形成。

1. 国际标准化比率INR≤1.5×ULN；
2. 部分凝血活酶时间APTT≤1.5×ULN；

3. 凝血酶原时间 PT≤1.5ULN。 13. 育龄女性患者必须在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液）阴性，并在观察期间和末次给药后8周内自愿采取适当的避孕方法；育龄男性患者应同意在观察期间和末次给药后8周内，采用适当的避孕方法。

   14. 患者在最后一次活检或手术后自愿提供25-30片肿瘤组织。

   15. 患者吞咽功能正常，可吞服胶囊。 16. 患者自愿加入本研究并签署知情同意书（ICF）。

   17. 预期依从性良好者，可按方案要求随访疗效及不良反应。

   排除标准：

   1. 既往应用抗肿瘤血管生成药物；
   2. 已知对替莫唑胺、阿帕替尼、依托泊苷任何成分过敏者；
   3. 正在使用诱导肝药酶的抗癫痫药，除非在入组后至少 2 周内更换为非肝药酶的抗癫痫药；
   4. 其他恶性肿瘤患者，除非其存活5年无进展且研究者认为复发风险低或原位癌患者；
   5. 经降压药治疗仍不能降至正常范围的高血压患者（收缩压≤140mmHg/舒张压≤90mmHg）；
   6. 患有严重的心血管疾病；心电图T波倒置或高尖，ST段特异性改变。
   7. 尿常规检查提示尿蛋白≥（++），或24小时尿蛋白≥1.0g；
   8. 凝血功能异常（INR>1.5或凝血酶原时间（PT）>ULN+4秒或APTT>1.5×ULN）， 有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；
   9. 影响口服药物吸收的因素很多，如无法控制的恶心呕吐、慢性腹泻和肠梗阻等；
   10. 存在难以控制的感染；
   11. 入组前3个月内有明显临床显着出血症状或有明显出血倾向，如基线时消化道出血、出血性胃溃疡、消化道穿孔、大便潜血++及以上、肿瘤内或颅内出血、或患有血管炎等。 ;
   12. 入组前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞；
   13. 孕妇或哺乳期妇女；不愿或不能采取有效避孕措施的生育患者；
   14. 研究者认为不宜纳入的其他情况。