皮下注射贝利木单抗或安慰剂联合利妥昔单抗治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症的疗效和安全性 (RITUX-PLUS 2)
比较皮下注射贝利木单抗或安慰剂联合利妥昔单抗治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症 (ITP) 成人患者的疗效和安全性的 3 期随机和双盲对照试验
原发性免疫性血小板减少症 (primary immune thrombocytopenia, ITP) 是一种自身免疫性疾病，主要由自身反应性 B 细胞和致病性抗血小板自身抗体的存在介导，这些抗体会增强血小板破坏并损害血小板生成。 法国每年大约有 4,000 例新诊断的 ITP 病例。 对于血小板计数低于 30x109/L 和/或出血症状的患者，单独使用皮质类固醇或联合静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 是标准的一线治疗。 然而，大约三分之二对这种一线治疗有反应的成年患者在皮质类固醇停药后数天或数周内复发，总体而言，约 70% 的病例呈慢性病程。 抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗在包括法国在内的许多欧洲国家通常作为二线疗法用于患有持续性（即病程超过 3 个月）或慢性（病程超过 12 个月）的成人) ITP。 利妥昔单抗导致 1 年时的总反应率仅为 40%，但持续（5 年或更长时间）反应为 29.5%大量的 BAFF 使脾脏中活的自身反应性浆细胞成为可能。 Belimumab 是一种完全人源化的抗 BAFF/Blys 单克隆抗体，获得许可用于 SLE。 根据我们中心进行的一项 2 期开放性前瞻性试验研究的初步结果，将利妥昔单抗与静脉注射贝利木单抗联合使用似乎很有希望在 24 周期间每周一次（B 组）以在第 52 周实现总体反应。
研究设计将是一项前瞻性随机、双盲、多中心（国际）、优效性 III 期临床研究
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Matthieu MAHEVAS, Professor of medicine
- 电话号码：+33 0 1 49 81 20 76
- 邮箱：matthieu.mahevas@aphp.fr
学习地点
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Créteil、法国、9400
- 招聘中
- Henri Mondor Hospital
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接触：
- MAHEVAS Matthieu, PHD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁
- 根据标准定义标准定义的原发性 ITP (Rodeghiero, Blood 2008)
- 先前对皮质类固醇和/或 IgIV 的反应定义为血小板水平升高 > 30 x 109/L，并且至少比基线水平增加两倍，然后复发。
- 纳入时血小板计数≤ 30 x 109/L /L 或 <50 x 109/L x 109/L（如果存在出血事件或其他原因由研究者自行决定）。
- ITP 持续时间超过 2 个月但不到 5 年（从诊断开始）。
- 60岁以上患者骨髓涂片正常
育龄妇女的妊娠试验阴性和有效避孕 有生育能力的女性受试者不得怀孕，因此必须通过禁欲或使用失败率 < 1% 的避孕方法保持性生活不活跃。
因此，这些女性必须在筛选时进行血清妊娠试验阴性，并在研究期间每月确认一次，至少在最后一次给药后 4 个月（5 个半衰期）并同意以下一项：
从第一次研究药物给药前 2 周到最后一次研究药物给药后 16 周，完全戒除性交（禁欲导致的性不活动必须与受试者的首选和通常的生活方式一致。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法）或在研究期间，在研究药物开始前 1 个月内，持续并正确地使用以下可接受的避孕方法之一, 和研究药物最后一剂后 16 周
- 口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素
- 注射孕激素
- 左炔诺孕酮或依托孕烯植入物
- 雌激素阴道环
- 经皮避孕贴
- 如产品标签所述，宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) 的失败率 <1%
- 在女性受试者进入研究之前，男性伴侣绝育（输精管结扎术并记录无精子症），并且该男性是该受试者的唯一伴侣。 对于此定义，“记录”是指研究者/指定人员对受试者进行的医学检查或对受试者病史进行研究资格审查的结果，通过与受试者的口头面谈或从受试者的医疗记录中获得
- 双重屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）加上杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）这些允许的避孕方法只有在持续、正确并按照产品标签使用时才有效. 研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法。
- 根据卫生当局的建议完成针对 SARS-CoV2 的疫苗接种计划
- 丙种球蛋白水平 > 7 g/L
- 知情同意
排除标准：
- 脾切除术
- 既往接受过利妥昔单抗或任何 B 细胞靶向治疗
- 常见变异型免疫缺陷
- 既往接受过环磷酰胺或环孢素治疗
- 在纳入前不到 3 个月纳入另一项临床试验
- 既往生物治疗引起的过敏性休克
- 在入组前 60 天内需要治疗或住院治疗的慢性或持续性严重感染。
- 在 60 天内使用肠外抗生素，目前正在使用抑制治疗慢性感染，如肺结核、肺孢子虫、巨细胞病毒、HSZ、带状疱疹和非典型分枝杆菌
- 严重自杀风险的证据，包括过去 6 个月内的任何自杀行为史和/或过去 2 个月内的任何自杀意念，或者根据研究者的判断，构成重大自杀风险的人。
- 精神疾病损害判断力。
- 纳入时中性粒细胞计数 < 1,000/mm3
- HIV 检测阳性和/或丙型肝炎病毒感染和/或乙型肝炎病毒表面抗原或核心抗体（HbsAg 或 HBcAb）阳性
- 血清肌酐水平 > 2 mg/dl 表明肾功能受损
- 肝功能：AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≥5xULN 总胆红素 ≥3 x ULN
- 纽约心脏 III 级或 IV 级心脏病
- 过去 5 年除皮肤癌外的恶性肿瘤病史
- 进行性多灶性脑白质病既往病史
- 既往有主要器官移植或造血干细胞/骨髓移植或肾移植史。
- 当前或 1 年内的酒精或药物滥用或依赖
- 孕妇或哺乳期妇女
- 必须在纳入研究前至少 30 天接种减毒活疫苗
- 研究者认为会干扰研究程序和/或评估或危及受试者安全的重大医学疾病史或临床上显着的实验室异常（或计划的手术程序）
- 体重指数 > 35
- 经 PCR 确认的 SARS-CoV-2 感染
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂
从第 0 天到第 24 周，每周皮下注射贝利木单抗 200 mg（即，每 7 天±1 天），并在随机化后第 7 天和第 21 天静脉注射 1 g 利妥昔单抗。
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从第 0 天到第 24 周，每周皮下注射贝利木单抗 200 mg（即，每 7 天±1 天），并在随机化后第 7 天和第 21 天静脉注射 1 g 利妥昔单抗。
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安慰剂比较：手臂B
从第 0 天到第 24 周，每周皮下注射安慰剂（即从第 0 天开始每 7 天±1 天），随机化后 7 天和 21 天静脉注射 1 g 利妥昔单抗。
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从第 0 天到第 24 周，每周皮下注射安慰剂（即从第 0 天开始每 7 天±1 天），随机化后 7 天和 21 天静脉注射 1 g 利妥昔单抗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 52 周时双臂的总体缓解率 (CR + R)
大体时间：第 52 周
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评估在第 52 周皮下注射贝利木单抗在 24 周期间每周一次（A 组）或皮下安慰剂在 24 周期间每周一次（B 组）与利妥昔单抗（或生物仿制药）（第 7 天固定剂量为 1,000 毫克）的优效性和第 21 天）。
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第 52 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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双臂发生严重低丙种球蛋白血症的患者人数
大体时间：在第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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（丙种球蛋白水平 < 4 g/dl）
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在第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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严重低丙种球蛋白血症的持续时间
大体时间：直到第 104 周
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具有此类并发症的患者严重低丙种球蛋白血症的持续时间
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直到第 104 周
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丙种球蛋白变异
大体时间：整个研究的框架（第 0 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周）
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丙种球蛋白类别和亚类水平的变化
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整个研究的框架（第 0 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周）
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严重感染人数
大体时间：直到第 104 周
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需要住院治疗的严重感染人数
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直到第 104 周
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血小板水平
大体时间：在第 6 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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在第 6 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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响应者总数
大体时间：在第 6 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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在第 6 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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出血事件的数量
大体时间：在第 6 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周。
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在第 6 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周。
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每个 B 细胞亚群的百分比、T 滤泡辅助细胞群和细胞因子水平，包括 BAFF 和抗血小板抗体
大体时间：在第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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在第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 52 周、第 88 周、第 104 周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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