比较 177Lu-DOTATATE PRRT 与依维莫司对转移性不可切除中肠神经内分泌肿瘤患者的再治疗，NET RETREAT 试验

纳入标准：

• 患者必须至少年满 18 岁
• 转移性、经组织学证实的 1 级或 2 级分化良好的中肠神经内分泌肿瘤，包括被认为起源于中肠的未知原发性神经内分泌肿瘤，建议在过去 12 个月内进行 Gallium-68 DOTATATE 扫描或 Copper-64 DOTATATE 扫描阳性，但在允许最后 36 个月。 如果目标病灶的最大标准化摄取值 (SUVmax) > 正常肝实质的 SUV 平均值，则镓 68 或铜 64 DOTATATE 扫描的病灶将被视为阳性
• 在 52 周内接受了 3 或 4 个周期的 PRRT 或累积暴露量为 22,200 MBq (600 mCi) 或 29,600 MBq (800 mCi)。 允许既往使用依维莫司进行最长 1 个月的治疗。 不允许使用之前的靶向 alpha 疗法。 既往未接受烷化剂治疗（即 Temodar) 是允许的
• 根据 RECIST 1.1 在先前的 PRRT 治疗后有放射学进展，并且在完成初始 PRRT 后进行的最后一次扫描后不早于 12 个月，其中疾病稳定、部分反应或完全反应一直保持
• 初始 PRRT 后未接受任何干预治疗
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0，之前的 PRRT 没有 3 级或更高级别的持续毒性
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 血红蛋白 >= 80 g/L (>= 8.0 g/dL)（在入组前 28 天内测量）
• 嗜中性粒细胞绝对计数 >= 1.0 x 10^9/L (>= 1000/mm^3)（入组前 28 天内测量）
• 血小板 >= 80 x 10^9/L (>= 80 x 10^3/mm^3)（入组前 28 天内测量）

• 总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)（正常上限）（入组前 28 天内测量）

  • 如果确认 Gilbert's，符合条件的提供 =< 标准 x ULN

• 肌酐清除率 > 50 mL/min（入组前 28 天内测量）

  • 肌酐清除率可通过 24 小时尿样直接测量或通过 Cockcroft 和 Gault 方程计算得出
• 患者能够（即 足够流利）并愿意用英语、法语或西班牙语完成生活质量问卷。 基线评估必须在入学前规定的时间内完成。 无法（无法理解英语、法语或西班牙语，或其他同等原因，如认知问题或缺乏能力）完成问卷不会使患者不符合研究资格。 然而，有能力但不愿意完成问卷会使患者不符合资格
• 允许先前或当前使用生长抑素类似物用于类癌综合征控制或 PRRT 再治疗患者群体（第 1 组）。 随机分配至依维莫司（第 2 组）的患者将不允许继续使用生长抑素类似物，除非他们患有功能性类癌综合征
• 必须根据适用的当地和监管要求适当获得患者同意。 每位患者必须在参加试验前签署同意书，以证明他们愿意参与

• 有生育能力的患者必须同意在方案治疗期间和最后一剂方案治疗后 7 个月内使用高效避孕方法。 如果一名妇女在过去连续 12 个月内的任何时间有过月经，则该妇女被认为具有“生育潜力”。 除了常规避孕方法外，“有效避孕”还包括异性恋独身和旨在防止怀孕（或具有预防怀孕的副作用）的手术，定义为子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术，或输精管结扎术/输精管切除术的伴侣。 但是，如果以前未婚的患者在任何时候选择在协议中概述的使用避孕措施的时间段内变得异性活跃，则他/她有责任开始采取避孕措施

  • 作为研究前评估的一部分，有生育能力的女性将进行妊娠试验以确定是否符合条件；如果怀疑假阳性，这可能包括超声检查以排除怀孕。 例如，当 β-人绒毛膜促性腺激素水平较高且伴侣进行了输精管结扎术时，它可能与人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 的肿瘤产生有关，如某些癌症所见。 如果超声波对怀孕呈阴性，则患者将被视为符合条件

• 患者必须易于接受治疗、反应评估和跟进。 参加该试验的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 研究者必须确保参加该试验的患者能够获得治疗、不良事件和随访的完整记录

  • 对于试验过程中可能发生的任何不良事件，患者必须同意返回其初级保健机构
• 患者必须能够使用依维莫司。 如果现场/研究者无法提供药物，患者将没有资格参加该试验
• 接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量在 6 个月内检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件

排除标准：

• 随机化日期后 6 周内的主要外科手术
• 已知的脑转移，除非这些转移已被治疗、稳定和停用类固醇至少 4 周，然后才能参加研究。 有脑转移病史的患者必须在参加研究前进行头部 CT 和/或 MRI 对比，以证明病情稳定
• 不受控制的充血性心力衰竭不比纽约心脏协会 (NYHA) IIB 级差
• 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病限制了口服药物的吸收
• 患有任何其他重大医疗或手术状况的患者，目前无法通过治疗控制，这可能会干扰研究的完成
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 177Lu-DOTATATE 是一种肽受体放射性核素疗法，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母体接受 177Lu-DOTATATE 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受依维莫司或 177Lu-DOTATATE 治疗并在最后一次治疗后持续 2.5 个月，则应停止母乳喂养