Comparación del retratamiento de PRRT con 177Lu-DOTATATE versus everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos irresecables del intestino medio, ensayo NET RETREAT

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener al menos >= 18 años de edad
• Tumores neuroendocrinos del intestino medio metastásicos, confirmados histológicamente, de grado 1 o 2, bien diferenciados, incluidos los TNE de origen primario desconocido que se cree que tienen un origen en el intestino medio, con una gammagrafía con DOTATATE con galio-68 o una gammagrafía con DOTATATE con cobre-64 positiva en los últimos 12 meses. Se permiten los últimos 36 meses. Las lesiones en la exploración DOTATATE con galio-68 o cobre-64 se considerarán positivas si el valor máximo de captación estandarizado (SUVmax) de la lesión objetivo es > SUV medio del parénquima hepático normal
• Haber recibido 3 o 4 ciclos de PRRT o una exposición acumulada de 22 200 MBq (600 mCi) o 29 600 MBq (800 mCi) en un período de 52 semanas. Se permite la terapia previa con everolimus por un período máximo de 1 mes. No se permite ninguna terapia alfa dirigida previa. Sin tratamiento previo con alquilantes (es decir, Temodar) está permitido
• Haber tenido progresión radiológica según RECIST 1.1 después del tratamiento PRRT anterior y no antes de los 12 meses desde la última exploración realizada después de completar el PRRT inicial donde la enfermedad estable, la respuesta parcial o la respuesta completa se han mantenido durante todo el tiempo.
• No haber recibido ninguna terapia intermedia después de la PRRT inicial
• Sin toxicidad en curso de un PRRT anterior de grado 3 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 80 g/L (>= 8,0 g/dL) (medida dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L (>= 1000/mm^3) (medido en los 28 días anteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 80 x 10^9/L (>= 80 x 10^3/mm^3) (medidas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)

• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) (límite superior de lo normal) (medido dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)

  • Si se confirma Gilbert, elegible proporcionando =< criterios x ULN

• Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (medido dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)

  • El aclaramiento de creatinina se medirá directamente mediante una muestra de orina de 24 horas o según lo calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault
• El paciente es capaz (es decir, suficientemente fluido) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida en inglés, francés o español. La evaluación de referencia debe completarse dentro de los plazos requeridos, antes de la inscripción. La incapacidad (falta de comprensión en inglés, francés o español, u otra razón equivalente, como problemas cognitivos o falta de competencia) para completar los cuestionarios no hará que el paciente no sea elegible para el estudio. Sin embargo, la capacidad pero la falta de voluntad para completar los cuestionarios hará que el paciente no sea elegible
• Se permite el uso previo o actual de análogos de somatostatina para el control del síndrome carcinoide o en la población de pacientes de retratamiento PRRT (Brazo 1). A los pacientes aleatorizados a everolimus (Brazo 2) no se les permitirá continuar con los análogos de somatostatina a menos que tengan síndrome carcinoide funcional
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.

• Las pacientes en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del protocolo y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del protocolo. Se considera que una mujer está en "potencial fértil" si ha tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores. Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de prevención del embarazo) definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral, o vasectomía/pareja vasectomizada. Sin embargo, si en algún momento un paciente previamente célibe elige volverse heterosexualmente activo durante el período de tiempo para el uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, él/ella es responsable de comenzar las medidas anticonceptivas.

  • Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo para determinar la elegibilidad como parte de la evaluación previa al estudio; esto puede incluir una ecografía para descartar un embarazo si se sospecha un falso positivo. Por ejemplo, cuando la gonadotropina coriónica humana beta es alta y la pareja está vasectomizada, puede estar asociado con la producción tumoral de gonadotropina coriónica humana (hCG), como se observa con algunos tipos de cáncer. El paciente será considerado elegible si un ultrasonido es negativo para el embarazo

• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento, la evaluación de la respuesta y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben recibir tratamiento y seguimiento en el centro participante. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes inscritos en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento.

  • Los pacientes deben aceptar regresar a su centro de atención primaria por cualquier evento adverso que pueda ocurrir durante el transcurso del ensayo.
• El paciente debe tener acceso a everolimus. En caso de que el sitio/investigador no pueda proporcionar acceso al medicamento, el paciente no será elegible para este ensayo.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 6 semanas desde la fecha de aleatorización
• Metástasis cerebrales conocidas, a menos que estas metástasis hayan sido tratadas, estabilizadas y sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada y/o una resonancia magnética de la cabeza con contraste para documentar la enfermedad estable antes de la inscripción en el estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada no peor que la clase IIB de la New York Heart Association (NYHA)
• Incapacidad para tragar medicamentos orales o enfermedad gastrointestinal que limita la absorción de agentes orales
• Pacientes con cualquier otra afección médica o quirúrgica significativa, actualmente no controlada por el tratamiento, que pueda interferir con la finalización del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque 177Lu-DOTATATE es una terapia de radionúclido receptor de péptido con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con 177Lu-DOTATATE, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con everolimus o 177Lu-DOTATATE y durante 2,5 meses después del último tratamiento.