Tegavivint在转移性结直肠癌患者中的安全性和有效性

纳入标准：

1. 签署知情同意书（ICF）
2. 男性或女性，年龄≥18岁

3. 经组织学和/或细胞学证实的转移性结直肠腺癌（所有其他组织学类型均排除）

   a. 每位患者的RAS、BRAF和MSI/dMMR（错配修复缺陷）状态必须记录在案。

4. 对≥2线晚期/转移性疾病的全身治疗出现疾病进展或不耐受，包括以下既往治疗（除非存在禁忌）：氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，以及若为RAS野生型，则需包括抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗。

   1. 允许既往接受过曲氟尿苷替匹嘧啶或呋喹替尼治疗
   2. BRAF突变肿瘤患者必须接受过BRAF抑制剂治疗
   3. 微卫星高度不稳定或错配修复缺陷肿瘤患者必须接受过免疫检查点抑制剂治疗
5. 根据RECIST 1.1定义的可测量疾病。位于既往放疗区域或接受过其他局部区域治疗的病灶，若已证明在该病灶中进展，则可视为可测量。
6. 愿意并能够在筛选期间和治疗期间提供肿瘤活检样本。试验中，要求进行低风险活检，中风险程序可选，不允许任何高风险程序。
7. 在首次给予研究产品前，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1

8. 患者必须在筛选期间（由当地实验室在首次给予研究产品前7天内完成）具备如下定义的器官和骨髓功能：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L
   2. 血小板≥100×10⁹/L；筛选实验室评估前7天内未接受输血
   3. 血红蛋白≥9 g/dL
   4. 总胆红素≤正常值上限（ULN）
   5. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，若肝功能异常由潜在肝转移引起，则≤5×ULN
   6. 肾功能
   1. 使用实际体重通过Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min，或
   2. 通过慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）肌酐方程估算的肾小球滤过率（eGFR）≥50 mL/min/1.73m²，或
   3. 实测肌酐清除率≥50 mL/min
   4. 注：若估算的CrCl或eGFR异常，可通过24小时尿液收集测量肌酐清除率以获得准确结果。

   g. 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝治疗且处于预期治疗范围内。h. 尿蛋白<100mcg（尿液分析）或24小时尿蛋白<2克

9. 第1周期第1天前的洗脱期或恢复期：

   1. 距末次既往全身抗癌治疗至少21天
   2. 距肝外肿瘤病灶的姑息性放疗（≤10次或总剂量≤30戈瑞[Gy]）至少14天，或距放疗>30 Gy至少28天
   3. 距肝内肿瘤病灶的局部或局部区域治疗（如手术、放疗、肝动脉栓塞、化疗栓塞、射频消融、经皮乙醇注射或冷冻消融）至少28天
   4. 距任何大手术至少28天且伤口已充分愈合。大手术定义为任何显著侵入主要体腔（腹部、颅腔等）和/或需要广泛恢复（关节置换）的手术。如有疑问，请与医学监查员讨论。
10. 根据NCI-CTCAE v.5，任何既往癌症治疗引起的毒性≤1级。脱发和/或周围感觉神经病变允许2级。
11. 既往丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者符合试验资格。已接受治疗的患者必须在开始试验干预前至少1个月完成治疗，且HCV病毒载量必须低于定量下限。

12. 控制良好的乙型肝炎病毒（HBV）患者若符合以下标准，则符合资格：

    1. 必须接受至少4周的HBV抗病毒治疗，且在首次给予试验药物前HBV病毒载量必须<500 IU/mL。正在接受HBV活性治疗且病毒载量<100 IU/mL的患者应在整个试验干预期间继续相同治疗。
    2. 抗乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性、抗乙型肝炎表面抗体（HBs）阴性或阳性，且HBV病毒载量<100 IU/mL的患者，无需HBV抗病毒预防。
    3. 患者必须通过或不通过抗高血压药物充分控制血压（BP），定义为筛选时BP≤150/90 mm Hg，且在第1周期第1天前1周内抗高血压药物无变化。

排除标准：

1. 正在接受其他抗肿瘤或实验性药物治疗的患者。
2. 正在接受伴随的强效或中效CYP3A4/5抑制剂治疗，且无法在第1周期第1天前7天或5个半衰期（以较长者为准）停用的患者。
3. 正在接受伴随的强效或中效CYP3A4/5诱导剂治疗，且无法至少在第1周期第1天前14天停用的患者。
4. 已知有吉尔伯特综合征或其他影响UGT1A1功能的遗传性疾病史的患者。
5. 对与tegavivint化学或生物结构相似的化合物，或试验中使用的其他药物和辅料（包括对食品、药物和化妆品（FD&C）黄色5号（柠檬黄）或6号（日落黄FCF）的过敏反应）有过敏反应史的患者。
6. 除本试验正在治疗的疾病外，患有其他恶性疾病。注：已接受可能治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、宫颈原位癌）患者不排除。其他例外包括已治愈且在试验第1周期第1天前3年内未复发的恶性肿瘤，以及任何被视为惰性且从未需要治疗的恶性肿瘤。
7. 缺乏外周静脉或中央静脉通路，或任何可能干扰给药或试验样本收集的情况。
8. 无法吞咽胶囊或片剂。
9. 已知中枢神经系统（CNS）受累，包括癌性脑膜炎。
10. 正在发生或活动性感染（例外：HBV感染——见纳入标准）。
11. 存在大静脉曲张且有显著出血风险，且未接受常规医学干预（β受体阻滞剂或内镜治疗）的患者。对于已知静脉曲张已接受常规医学干预的患者，应根据当地护理标准通过内镜检查评估静脉曲张。
12. 在开始试验药物前6个月内发生动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。

13. 具有临床意义的未控制的心脏疾病和/或心脏复极异常，或高血压，包括以下任何一项：

    • 充血性心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）分级>II级
    • 未控制的高血压（尽管接受最佳医学管理，收缩压>150 mmHg或舒张压>90 mmHg）
    • 不稳定型心绞痛或心律失常
    • 基线QTc（Fridericia）≥450毫秒。若因起搏器或束支传导阻滞等因素无法测量QTc（Fridericia校正QT间期），可由心脏病专家评估患者，该专家必须记录无明显尖端扭转型室性心动过速风险或其他与QTc延长相关的发病率。凭此记录，经额外医学监查员审查后，患者可能符合资格。
    • 长QT综合征或特发性猝死或先天性长QT综合征家族史
    • 第1周期第1天前6个月内发生心肌梗死
    • 具有临床意义的心包疾病
14. 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者不符合资格，因可能存在药代动力学相互作用。
15. 孕妇和哺乳期妇女排除在本试验之外。Tegavivint对发育中的人类胎儿具有潜在的致畸或堕胎效应。母亲接受tegavivint治疗对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良反应风险。
16. 有生育能力的女性（WOCBP）和与WOCBP有性行为的男性，若不同意在整个试验参与期间及完成给药后至少6个月内（如适用），使用一种高效避孕方法（包括激素避孕药，如复方口服避孕药、贴片、阴道环、注射剂和植入剂；宫内节育器或宫内系统；输精管结扎或输卵管结扎）和一种有效避孕方法（包括男用避孕套、女用避孕套、宫颈帽、隔膜或避孕海绵），或禁欲。若女性在本人或其伴侣参与试验期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。
17. 研究者认为可能影响方案依从性、患者签署ICF或使参与本临床试验不合适的任何其他具有临床意义的疾病或状况。