Segurança e Eficácia do Tegavivint em Doentes com Carcinoma Colorretal Metastático

Critérios de Inclusão:

1. Formulário de consentimento informado (FCI) assinado
2. Sexo masculino ou feminino, com 18 anos ou mais

3. Adenocarcinoma colorretal metastático documentado histológica e/ou citologicamente (todos os outros tipos histológicos são excluídos)

   a. O estado de RAS, BRAF e MSI/dMMR (deficiência de reparação de erros de emparelhamento) de cada paciente deve ser documentado.

4. Progressão da doença ou intolerância a ≥ 2 linhas de terapia sistémica para doença avançada/metastática, incluindo as seguintes terapias anteriores, salvo contraindicação: regimes baseados em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, uma terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e, se RAS do tipo selvagem, uma terapia anti-recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

   1. É permitido tratamento prévio com trifluridina-tipiracil ou fruquintinib
   2. Pacientes com tumores mutados BRAF devem ter sido tratados com um inibidor de BRAF
   3. Pacientes com tumores de instabilidade de microssatélites alta ou deficientes em reparação de erros de emparelhamento devem ter sido tratados com inibidores de checkpoint imunitário
5. Doença mensurável conforme definido por RECIST 1.1. Lesões situadas numa área previamente irradiada, ou numa área submetida a outra terapia locorregional, podem ser consideradas mensuráveis se tiver sido demonstrada progressão nessas lesões.
6. Disposição e capacidade para fornecer biópsias tumorais durante o rastreio e durante o tratamento. No ensaio, são necessárias biópsias consideradas de baixo risco, os procedimentos de risco moderado são opcionais e não são permitidos procedimentos de alto risco.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 antes da primeira dose do(s) produto(s) em investigação

8. Os pacientes devem ter função orgânica e medular conforme definido abaixo durante o rastreio e realizado por laboratórios locais dentro de 7 dias da primeira dose do(s) produto(s) em investigação:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; sem transfusão dentro de 7 dias antes da avaliação laboratorial de rastreio
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN)
   5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a metástase hepática subjacente
   6. Função renal
   1. Clearance de creatinina estimada (CrCl) ≥ 50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault usando peso corporal real, ou
   2. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min/1,73 m² pela equação de creatinina da Colaboração de Doença Renal Crónica-Epidemiologia (CKD-EPI), ou
   3. Clearance de creatinina medido ≥ 50 mL/min
   4. Nota: Se o CrCl estimado ou TFGe for anormal, pode ser obtida uma medição precisa por colheita de urina de 24 horas para medir o clearance de creatinina.

   g. Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o paciente esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido dos anticoagulantes h. Proteína urinária <100 mcg na urinálise ou proteína urinária de 24 horas < 2 gramas

9. Período de washout ou recuperação antes do Dia 1 do Ciclo 1:

   1. Pelo menos 21 dias desde a última dose de tratamento anticancerígeno sistémico prévio
   2. Pelo menos 14 dias desde radioterapia paliativa (≤ 10 frações ou dose total ≤30 gray [Gy]) ou pelo menos 28 dias desde radioterapia > 30 Gy) para lesões tumorais extra-hepáticas
   3. Pelo menos 28 dias desde terapia local ou locorregional de lesões tumorais intra-hepáticas (ex., cirurgia, radioterapia, embolização arterial hepática, quimioembolização, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol, ou crioblação)
   4. Pelo menos 28 dias desde qualquer cirurgia maior e cicatrização adequada da ferida ter ocorrido. Cirurgia maior é definida como qualquer procedimento significativamente invasivo numa cavidade corporal maior (abdómen, crânio, etc.) e/ou cirurgia que requer recuperação extensa (substituição articular). Por favor, discuta com o monitor médico se houver dúvidas.
10. Toxicidade de grau ≤ 1 devido a qualquer terapia oncológica prévia de acordo com o NCI-CTCAE v.5. Grau 2 é permitido no caso de alopecia e/ou neuropatia sensorial periférica.
11. Pacientes com infeção passada pelo vírus da hepatite C (VHC) serão elegíveis para o ensaio. Os pacientes tratados devem ter completado o tratamento pelo menos 1 mês antes de iniciar a intervenção do ensaio e a carga viral do VHC deve estar abaixo do limite de quantificação.

12. Pacientes com vírus da hepatite B (VHB) controlado serão elegíveis se cumprirem os seguintes critérios:

    1. Terapia antiviral para VHB deve ser administrada por pelo menos 4 semanas, e a carga viral do VHB deve ser inferior a 500 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do ensaio. Pacientes em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem manter a mesma terapia durante a intervenção do ensaio.
    2. Pacientes que são positivos para anticorpo anti-core da hepatite B (anti-HBc), negativos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), e negativos ou positivos para anticorpo anti-superfície da hepatite B (anti-HBs), e que têm uma carga viral de VHB abaixo de 100 UI/mL, não requerem profilaxia antiviral para VHB.
    3. Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mm Hg no Rastreio e sem alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Dia 1 do Ciclo 1.

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes a receber terapia com outros agentes antineoplásicos ou experimentais.
2. Pacientes a receber concomitantemente inibidores fortes ou moderados de CYP3A4/5 que não possam ser descontinuados 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 do Ciclo 1.
3. Pacientes a receber concomitantemente indutores fortes ou moderados de CYP3A4/5 que não possam ser descontinuados pelo menos 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
4. Pacientes com história conhecida de síndrome de Gilbert ou outras condições genéticas que afetem a função da UGT1A1.
5. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tegavivint, ou outros agentes e excipientes usados no ensaio, incluindo reações alérgicas ao Amarelo nº 5 (Tartrazina) ou nº 6 (Amarelo Sunset FCF) de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos (FD&C).
6. Doença maligna, além daquela que está a ser tratada neste ensaio. Nota: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, ou carcinoma in situ (ex., carcinoma da mama, cancro cervical in situ) que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Outras exceções incluem malignidades que foram tratadas curativamente e não recidivaram dentro de 3 anos antes do Dia 1 do Ciclo 1 e qualquer malignidade considerada indolente e que nunca necessitou de terapia.
7. Falta de acesso venoso periférico ou central ou qualquer condição que interfira com a administração do medicamento ou colheita de amostras do ensaio.
8. Incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos.
9. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC), incluindo meningite carcinomatosa.
10. Infeção ativa ou em curso (exceção: infeção por VHB - ver critérios de inclusão).
11. Pacientes com varizes grandes em risco de hemorragia significativa que não estão a ser tratadas com intervenção médica convencional: betabloqueadores ou tratamento endoscópico. A avaliação de varizes para pacientes em quem a intervenção médica convencional para varizes conhecidas já está em vigor deve ser realizada por endoscopia conforme o padrão local de cuidados.
12. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquémicos transitórios), trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início da medicação do ensaio.

13. Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de repolarização cardíaca não controlada, ou hipertensão, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Insuficiência cardíaca congestiva, Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA) > Classe II
    • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg apesar de gestão médica ótima)
    • Angina de peito instável ou arritmia cardíaca
    • QTC (Fridericia) basal ≥ 450 milissegundos. Caso uma medição de QTC (intervalo QT corrigido Fridericia) não seja possível devido a fatores como pacemaker ou bloqueio de ramo, o paciente pode ser avaliado por um cardiologista que deve documentar ausência de risco aparente aumentado para Torsades de Pointes ou outra morbidade associada a QTC prolongado. Com tal documentação, o paciente pode ser elegível mediante revisão adicional do monitor médico.
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congénito
    • Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1
    • Doença pericárdica clinicamente significativa
14. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas.
15. Mulheres grávidas e a amamentar são excluídas deste ensaio. Os efeitos do tegavivint no feto humano em desenvolvimento têm potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Existe um risco desconhecido, mas potencial, para efeitos adversos em bebés lactantes secundários ao tratamento da mãe com tegavivint.
16. Mulheres em idade fértil (MIF) e homens sexualmente ativos com MIF que não concordem em usar um método altamente eficaz de contraceção, incluindo contracetivos hormonais (ex., contracetivos orais combinados, adesivo, anel vaginal, injetáveis e implantes); dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino; vasectomia ou laqueação tubária; e um método eficaz de contraceção, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino, diafragma ou esponja contracetiva, ou abster-se de relações sexuais durante a duração da participação no ensaio e por pelo menos 6 meses após a conclusão da dosagem (se aplicável). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro participa neste ensaio, deve informar o seu médico tratante imediatamente.
17. Qualquer outra doença ou condição clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa afetar a adesão ao protocolo, ou a assinatura do FCI pelo paciente, ou tornar a participação neste ensaio clínico inadequada.