Sicurezza ed Efficacia di Tegavivint in Pazienti con Carcinoma Colorettale Metastatico

Criteri di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato
2. Uomini o donne, di età pari o superiore a 18 anni

3. Adenocarcinoma del colon-retto metastatico documentato istologicamente e/o citologicamente (tutti gli altri tipi istologici sono esclusi)

   a. Lo stato di RAS, BRAF e MSI/dMMR (deficit di riparazione degli errori di appaiamento) deve essere documentato per ciascun paziente.

4. Progressione della malattia o intolleranza a ≥ 2 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata/metastatica, inclusi i seguenti trattamenti precedenti se non controindicati: regimi a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecano, una terapia anti-fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e, se RAS wild-type, una terapia anti-recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

   1. Il trattamento precedente con trifluridina-tipiracil o fruquintinib è consentito
   2. I pazienti con tumori BRAF-mutanti devono essere stati trattati con un inibitore di BRAF
   3. I pazienti con tumori ad alta instabilità dei microsatelliti o con deficit di riparazione degli errori di appaiamento devono essere stati trattati con inibitori del checkpoint immunitario
5. Malattia misurabile come definito da RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata o sottoposta ad altra terapia loco-regionale possono essere considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni.
6. Disponibilità e capacità di fornire biopsie tumorali durante lo screening e durante il trattamento. In studio, sono richieste biopsie considerate a basso rischio, le procedure a rischio moderato sono opzionali e non sono consentite procedure ad alto rischio.
7. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 prima della prima dose del/i prodotto/i sperimentale/i

8. I pazienti devono avere una funzione d'organo e del midollo come definito di seguito durante lo screening, eseguita da laboratori locali entro 7 giorni dalla prima dose del/i prodotto/i sperimentale/i:

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Piastrine ≥ 100 × 10⁹/L; nessuna trasfusione entro 7 giorni prima della valutazione di laboratorio di screening
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN)
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche sottostanti
   6. Funzione renale
   1. Clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥ 50 mL/min calcolata con l'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo, oppure
   2. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m² calcolata con l'equazione della creatinina della Collaborazione per la Malattia Renale Cronica-Epidemiologia (CKD-EPI), oppure
   3. Clearance della creatinina misurata ≥ 50 mL/min
   4. Nota: Se la CrCl stimata o l'eGFR è anormale, una misurazione accurata può essere ottenuta mediante raccolta delle urine delle 24 ore per misurare la clearance della creatinina.

   g. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché il paziente si trovi nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso degli anticoagulanti h. Proteine urinarie < 100 mcg all'esame delle urine o proteine urinarie delle 24 ore < 2 grammi

9. Periodo di washout o recupero prima del Giorno 1 del Ciclo 1:

   1. Almeno 21 giorni dall'ultima dose del precedente trattamento antitumorale sistemico
   2. Almeno 14 giorni dalla radioterapia palliativa (≤ 10 frazioni o ≤ 30 gray [Gy] dose totale o almeno 28 giorni dalla radioterapia > 30 Gy) per lesioni tumorali extraepatiche
   3. Almeno 28 giorni dalla terapia locale o loco-regionale per lesioni tumorali intraepatiche (es. chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, chemioembolizzazione, ablazione a radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione)
   4. Almeno 28 giorni da qualsiasi intervento chirurgico maggiore e adeguata guarigione della ferita. L'intervento chirurgico maggiore è definito come qualsiasi procedura significativamente invasiva in una cavità corporea maggiore (addome, cranio, ecc.) e/o intervento chirurgico che richiede un recupero esteso (sostituzione articolare). Si prega di discutere con il monitor medico in caso di dubbi.
10. Tossicità di grado ≤ 1 dovuta a qualsiasi precedente terapia antitumorale secondo NCI-CTCAE v.5. Il grado 2 è consentito in caso di alopecia e/o neuropatia sensoriale periferica.
11. I pazienti con precedente infezione da virus dell'epatite C (HCV) saranno eleggibili per lo studio. I pazienti trattati devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio e la carica virale dell'HCV deve essere inferiore al limite di quantificazione.

12. I pazienti con virus dell'epatite B (HBV) controllato saranno eleggibili se soddisfano i seguenti criteri:

    1. La terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco dello studio. I pazienti in terapia attiva per l'HBV con cariche virali inferiori a 100 UI/mL devono continuare la stessa terapia durante l'intervento dello studio.
    2. I pazienti positivi per anticorpi anti-core dell'epatite B (HBcAb), negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi o positivi per anticorpi anti-superficie dell'epatite B (HBs) e che hanno una carica virale dell'HBV inferiore a 100 UI/mL non richiedono profilassi antivirale per l'HBV.
    3. I pazienti devono avere una pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤ 150/90 mm Hg allo Screening e nessuna modifica dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti in terapia con altri agenti antineoplastici o sperimentali.
2. Pazienti che ricevono concomitanti inibitori forti o moderati di CYP3A4/5 che non possono essere sospesi 7 giorni o 5 emivite (il più lungo dei due) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
3. Pazienti che ricevono concomitanti induttori forti o moderati di CYP3A4/5 che non possono essere sospesi almeno 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
4. Pazienti con storia nota di sindrome di Gilbert o altre condizioni genetiche che influenzano la funzione di UGT1A1.
5. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al tegavivint, o altri agenti ed eccipienti utilizzati nello studio, incluse reazioni allergiche al Giallo No. 5 (Tartrazina) o No. 6 (Sunset Yellow FCF) di Food, Drug, and Cosmetic (FD&C).
6. Malattia maligna diversa da quella trattata in questo studio. Nota: Non sono esclusi i pazienti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa. Altre eccezioni includono le neoplasie trattate in modo curativo e che non si sono ripresentate entro 3 anni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia.
7. Mancanza di accesso venoso periferico o centrale o qualsiasi condizione che interferisca con la somministrazione del farmaco o la raccolta dei campioni dello studio.
8. Incapacità di deglutire capsule o compresse.
9. Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) inclusa la meningite carcinomatosa.
10. Infezione in corso o attiva (eccezione: infezione da HBV - vedere criteri di inclusione).
11. Pazienti con varici di grandi dimensioni a rischio di sanguinamento significativo che non sono trattate con intervento medico convenzionale: beta-bloccanti o trattamento endoscopico. La valutazione delle varici per i pazienti in cui l'intervento medico convenzionale per varici note è già in atto deve essere eseguita per endoscopia secondo lo standard locale di cura.
12. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come ictus cerebrale (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco dello studio.

13. Malattia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della ripolarizzazione cardiaca non controllata, o ipertensione, inclusi i seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia, New York Heart Association (NYHA) > Classe II
    • Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica >150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
    • Angina pectoris instabile o aritmia cardiaca
    • QTc (Fridericia) basale ≥ 450 millisecondi. Nel caso in cui una misurazione del QTc (intervallo QT corretto Fridericia) non sia possibile a causa di fattori come un pacemaker o un blocco di branca, il paziente può essere valutato da un cardiologo che deve documentare l'assenza di un apparente aumento del rischio di Torsades de Pointes o altra morbilità associata a QTc prolungato. Con tale documentazione, il paziente può essere eleggibile previa revisione aggiuntiva del monitor medico.
    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
    • Infarto miocardico entro 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1
    • Malattia pericardica clinicamente significativa
14. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale combinata non sono eleggibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche.
15. Donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio. Gli effetti del tegavivint sul feto umano in sviluppo hanno il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di effetti avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con tegavivint.
16. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini sessualmente attivi con WOCBP che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, inclusi contraccettivi ormonali (es. contraccettivi orali combinati, cerotto, anello vaginale, iniettabili e impianti); dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; vasectomia o legatura delle tube; e un metodo contraccettivo efficace, incluso preservativo maschile, preservativo femminile, cappuccio cervicale, diaframma o spugna contraccettiva o astinenza dal sesso per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della somministrazione (se applicabile). Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
17. Qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare l'aderenza al protocollo, o la firma dell'ICF da parte del paziente, o rendere inappropriata la partecipazione a questo studio clinico.