Безопасность и эффективность Тегавивинта у пациентов с метастатической колоректальной карциномой

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ИС)
2. Мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше

3. Гистологически и/или цитологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома толстой кишки (все другие гистологические типы исключены)

   a. Для каждого пациента должен быть задокументирован статус RAS, BRAF и MSI/dMMR (дефицит репарации неспаренных оснований).

4. Прогрессирование заболевания или непереносимость ≥ 2 линий системной терапии для распространенного/метастатического заболевания, включая следующие предшествующие терапии, если не противопоказаны: режимы на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) терапию, и, если дикий тип RAS, анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) терапию.

   1. Предшествующее лечение трифлуридином-типирацилом или фруквинтинибом разрешено
   2. Пациенты с опухолями с мутацией BRAF должны были получать ингибитор BRAF
   3. Пациенты с опухолями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности или дефицитом репарации неспаренных оснований должны были получать ингибиторы иммунных контрольных точек
5. Измеримое заболевание, определенное по критериям RECIST 1.1. Очаги, расположенные в ранее облученной области или в области, подвергшейся другой локорегионарной терапии, могут считаться измеримыми, если в таких очагах продемонстрировано прогрессирование.
6. Готовность и способность предоставлять биопсии опухоли во время скрининга и во время лечения. В рамках исследования требуются биопсии, считающиеся низкого риска, процедуры умеренного риска являются необязательными, а процедуры высокого риска не допускаются.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 до введения первой дозы исследуемого продукта(ов)

8. Пациенты должны иметь функцию органов и костного мозга, как определено ниже, во время скрининга, проведенного местными лабораториями в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого продукта(ов):

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1.5 × 10⁹/л
   2. Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л; отсутствие переливания в течение 7 дней до лабораторной оценки скрининга
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   4. Общий билирубин ≤ верхняя граница нормы (ВГН)
   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2.5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН, если нарушения функции печени обусловлены метастазами в печень
   6. Функция почек
   1. Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела, или
   2. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 мл/мин/1.73м² по уравнению CKD-EPI (Хроническая болезнь почек - Эпидемиологическое сотрудничество) для креатинина, или
   3. Измеренный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
   4. Примечание: Если расчетный CrCl или рСКФ ненормальны, точное измерение может быть получено путем сбора мочи за 24 часа для измерения клиренса креатинина.

   g. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 × ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что пациент находится в терапевтическом диапазоне целевого использования антикоагулянтов h. Белок в моче <100 мкг при анализе мочи или суточный белок в моче < 2 грамма

9. Период отмены или восстановления до Дня 1 Цикла 1:

   1. Не менее 21 дня с момента последней дозы предшествующей системной противоопухолевой терапии
   2. Не менее 14 дней после паллиативной лучевой терапии (≤ 10 фракций или ≤30 Гр общей дозы или не менее 28 дней после лучевой терапии > 30 Гр) внепеченочных опухолевых очагов
   3. Не менее 28 дней после местной или локорегионарной терапии внутрипеченочных опухолевых очагов (например, хирургия, лучевая терапия, эмболизация печеночной артерии, химиоэмболизация, радиочастотная абляция, чрескожная инъекция этанола или криоабляция)
   4. Не менее 28 дней после любой серьезной операции, и должно произойти адекватное заживление раны. Серьезная операция определяется как любая значительная инвазивная процедура в основную полость тела (брюшную, черепную и т.д.) и/или операция, требующая длительного восстановления (эндопротезирование сустава). Пожалуйста, обсудите с медицинским монитором, если есть вопросы.
10. Токсичность степени ≤ 1, связанная с любой предыдущей противоопухолевой терапией, согласно NCI-CTCAE v.5. Степень 2 допускается в случае алопеции и/или периферической сенсорной нейропатии.
11. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита C (ВГС) будут иметь право на участие в исследовании. Пролеченные пациенты должны завершить лечение не менее чем за 1 месяц до начала вмешательства в исследовании, и вирусная нагрузка ВГС должна быть ниже предела количественного определения.

12. Пациенты с контролируемым вирусом гепатита B (ВГВ) будут иметь право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

    1. Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее 4 недель, и вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 500 МЕ/мл до введения первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой ниже 100 МЕ/мл, должны продолжать ту же терапию на протяжении всего вмешательства в исследовании.
    2. Пациенты, положительные по антителам к ядерному антигену гепатита B (anti-HBcAb), отрицательные по поверхностному антигену гепатита B (HBsAg), и отрицательные или положительные по антителам к поверхностному антигену гепатита B (anti-HBs), и у которых вирусная нагрузка ВГВ ниже 100 МЕ/мл, не требуют противовирусной профилактики ВГВ.
    3. Пациенты должны иметь адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с антигипертензивными препаратами или без них, определяемое как АД ≤ 150/90 мм рт.ст. при скрининге и отсутствие изменений в антигипертензивных препаратах в течение 1 недели до Дня 1 Цикла 1.

Критерии исключения:

1. Пациенты, получающие терапию другими противоопухолевыми или экспериментальными средствами.
2. Пациенты, получающие сопутствующие сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4/5, которые не могут быть отменены за 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до Дня 1 Цикла 1.
3. Пациенты, получающие сопутствующие сильные или умеренные индукторы CYP3A4/5, которые не могут быть отменены по крайней мере за 14 дней до Дня 1 Цикла 1.
4. Пациенты с известным анамнезом синдрома Жильбера или других генетических состояний, влияющих на функцию UGT1A1.
5. Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с тегавивинтом, или другими агентами и вспомогательными веществами, используемыми в исследовании, включая аллергические реакции на желтый №5 (Тартразин) или №6 (Сансет желтый FCF) по классификации FD&C (Пищевые продукты, лекарства и косметика).
6. Злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечится в этом исследовании. Примечание: Пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, рак молочной железы, рак шейки матки in situ), которые прошли потенциально куративную терапию, не исключаются. Другие исключения включают злокачественные новообразования, которые были излечены и не рецидивировали в течение 3 лет до Дня 1 Цикла 1, и любые злокачественные новообразования, считающиеся индолентными и никогда не требовавшие терапии.
7. Отсутствие периферического или центрального венозного доступа или любое состояние, которое может мешать введению препарата или сбору образцов для исследования.
8. Невозможность проглатывания капсул или таблеток.
9. Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС), включая карциноматозный менингит.
10. Текущая или активная инфекция (исключение: инфекция ВГВ - см. критерии включения).
11. Пациенты с крупными варикозными венами, подверженными риску значительного кровотечения, которые не лечатся с помощью обычного медицинского вмешательства: бета-блокаторы или эндоскопическое лечение. Оценка варикозных вен у пациентов, у которых уже проводится обычное медицинское вмешательство по поводу известных варикозных вен, должна проводиться с помощью эндоскопии в соответствии с местными стандартами лечения.
12. Артериальные или венозные тромботические или эмболические события, такие как цереброваскулярное нарушение (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.

13. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или аномалия реполяризации сердца, или гипертония, включая любое из следующего:

    • Застойная сердечная недостаточность, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) > Класс II
    • Неконтролируемая гипертония (систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. или диастолическое давление > 90 мм рт.ст. несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
    • Нестабильная стенокардия или сердечная аритмия
    • Исходный QTc (Фридерича) ≥ 450 миллисекунд. В случае, если измерение QTc (интервал QT, скорректированный по Фридерича) невозможно из-за таких факторов, как кардиостимулятор или блокада ножки пучка Гиса, пациент может быть оценен кардиологом, который должен задокументировать отсутствие очевидного повышенного риска для Torsades de Pointes или другой заболеваемости, связанной с удлинением QTc. При наличии такой документации пациент может быть допущен после дополнительного рассмотрения медицинским монитором.
    • Синдром удлиненного интервала QT или семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT
    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до Дня 1 Цикла 1
    • Клинически значимое заболевание перикарда
14. Пациенты с положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не имеют права на участие из-за потенциального взаимодействия с фармакокинетикой.
15. Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Влияние тегавивинта на развивающийся человеческий плод обладает потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери тегавивинтом.
16. Женщины детородного потенциала (ЖДП) и мужчины, ведущие половую жизнь с ЖДП, которые не соглашаются использовать один высокоэффективный метод контрацепции, включая гормональные контрацептивы (например, комбинированные оральные контрацептивы, пластырь, вагинальное кольцо, инъекционные и имплантаты); внутриматочное устройство или внутриматочную систему; вазэктомию или перевязку маточных труб; и один эффективный метод контрацепции, включая мужской презерватив, женский презерватив, цервикальный колпачок, диафрагму или контрацептивную губку, или воздержание от половой жизни на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение не менее 6 месяцев после завершения приема доз (если применимо). Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
17. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение протокола, подписание пациентом формы ИС или сделать участие в этом клиническом исследовании нецелесообразным.