Säkerhet och effekt av Tegavivint hos patienter med metastaserad kolorektalcancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknad informerad samtyckesblankett (ICF)
2. Man eller kvinna, 18 år eller äldre

3. Histologiskt och/eller cytologiskt dokumenterad metastaserande kolorektal adenocarcinom (alla andra histologiska typer är uteslutna)

   a. RAS-, BRAF- och MSI/dMMR-status (mismatch repair-brist) för varje patient måste vara dokumenterad.

4. Sjukdomsprogression eller intolerans mot ≥ 2 linjer systemisk terapi för avancerad/metastaserad sjukdom, inklusive följande tidigare behandlingar om inte kontraindicerat: fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserade behandlingsregimer, anti-VEGF-terapi (anti-vaskulär endotelial tillväxtfaktor), och om RAS-vildtyp, anti-EGFR-terapi (anti-epidermal tillväxtfaktorreceptor).

   1. Tidig behandling med trifluridin-tipiracil eller fruquintinib är tillåten
   2. Patienter med BRAF-muterade tumörer måste ha behandlats med en BRAF-hämmare
   3. Patienter med mikro-satellitinstabil höga eller mismatch repair-bristiga tumörer måste ha behandlats med immuncheckpoint-hämmare
5. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-definition. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område, eller i ett område som utsatts för annan lokoregional terapi, kan anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Vilja och förmåga att tillhandahålla tumörbiopsier under screening och under behandling. Under studien krävs biopsier som anses vara lågrisk, måttlig risk är valfria, och högriskprocedurer är inte tillåtna.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 före första dosen av undersökningsprodukten/produkterna

8. Patienter måste ha organ- och märgfunktion enligt nedan under screening och utförd av lokala laboratorier inom 7 dagar före första dosen av undersökningsprodukten/produkterna:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Trombocyter ≥ 100 × 10⁹/L; ingen transfusion inom 7 dagar före screeninglaboratoriebedömningen
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Totalt bilirubin ≤ övre referensgräns (ULN)
   5. ASAT (aspartataminotransferas) och ALAT (alaninaminotransferas) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN om leverfunktionsavvikelser beror på underliggande levermetastas
   6. Njurfunktion
   1. Beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen med faktisk kroppsvikt, eller
   2. Beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73m² enligt CKD-EPI-kreatininekvationen (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration), eller
   3. Mätt kreatininclearance ≥ 50 mL/min
   4. Obs: Om beräknad CrCl eller eGFR är onormal kan korrekt mätning erhållas genom 24-timmars urinsamling för att mäta kreatininclearance.

   g. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN, såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge patienten är inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia h. Urinprotein <100 mcg vid urinanalys eller 24-timmars urinprotein < 2 gram

9. Utvaskning eller återhämtningsperiod före Dag 1 i Cykel 1:

   1. Minst 21 dagar från sista dosen av tidigare systemisk antikancerbehandling
   2. Minst 14 dagar från palliativ strålbehandling (≤ 10 fraktioner eller ≤30 gray [Gy] total dos eller minst 28 dagar från strålbehandling > 30 Gy) till extrahepatiska tumörlesioner
   3. Minst 28 dagar från lokal eller lokoregional terapi av intrahepatiska tumörlesioner (t.ex. kirurgi, strålterapi, hepatisk arteriell embolisering, kemoembolisering, radiofrekvensablation, perkutan etanolinjektion eller kryoablation)
   4. Minst 28 dagar från större kirurgi och adekvat sårläkning har inträffat. Större kirurgi definieras som någon signifikant invasiv procedur in i en större kroppshåla (buk, kranium etc.) och/eller kirurgi som kräver omfattande återhämtning (ledersättning). Vänligen diskutera med medicinsk övervakare om det finns några frågor.
10. Grad ≤ 1 toxicitet på grund av tidigare cancerterapi enligt NCI-CTCAE v.5. Grad 2 är tillåten vid alopeci och/eller perifer sensorisk neuropati.
11. Patienter med tidigare hepatit C-virus (HCV)-infektion kommer att vara berättigade för studien. Behandlade patienter måste ha avslutat sin behandling minst 1 månad före start av studieintervention och HCV-virallast måste vara under kvantifieringsgränsen.

12. Patienter med kontrollerad hepatit B-virus (HBV) kommer att vara berättigade om de uppfyller följande kriterier:

    1. Antiviral terapi för HBV måste ha getts i minst 4 veckor, och HBV-virallast måste vara mindre än 500 IU/mL före första dosen av studieläkemedlet. Patienter på aktiv HBV-terapi med virallaster under 100 IU/mL bör fortsätta samma terapi under hela studieinterventionen.
    2. Patienter som är positiva för anti-hepatit B-kärnantikropp (HBcAb), negativa för hepatit B-yta-antigen (HBsAg), och negativa eller positiva för anti-hepatit B-yta-antikropp (HBs), och som har en HBV-virallast under 100 IU/mL, kräver inte HBV-antiviral profylax.
    3. Patienter måste ha adekvat kontrollerat blodtryck (BT) med eller utan antihypertensiva läkemedel, definierat som BT ≤ 150/90 mm Hg vid Screening och ingen förändring i antihypertensiva läkemedel inom 1 vecka före Cykel 1 Dag 1.

Exklusionskriterier:

1. Patienter som får behandling med andra antineoplastiska eller experimentella medel.
2. Patienter som får samtidiga starka eller måttliga hämmare av CYP3A4/5 som inte kan avbrytas 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före Cykel 1 Dag 1.
3. Patienter som får samtidiga starka eller måttliga induktorer av CYP3A4/5 som inte kan avbrytas minst 14 dagar före Cykel 1 Dag 1.
4. Patienter med känd anamnes för Gilberts syndrom eller andra genetiska tillstånd som påverkar UGT1A1-funktion.
5. Anamnes för allergiska reaktioner tillskrivna föreningar av liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tegavivint, eller andra ämnen och hjälpämnen som används i studien inklusive allergiska reaktioner mot Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Yellow No. 5 (Tartrazin) eller No. 6 (Sunset Yellow FCF).
6. Malign sjukdom, annan än den som behandlas i denna studie. Obs: Patienter med basaliom i huden, planocellulärt karcinom i huden, eller carcinoma in situ (t.ex. bröstcancer in situ, cervikal cancer in situ) som har genomgått potentiellt kurativ terapi är inte uteslutna. Andra undantag inkluderar maligniteter som behandlades kurativt och inte har återfallit inom 3 år före Cykel 1 Dag 1 och vilken malignitet som helst som anses indolent och som aldrig har krävt behandling.
7. Brist på perifer venös eller central venös åtkomst eller vilket tillstånd som helst som skulle störa läkemedelsadministration eller insamling av studieprover.
8. Oförmåga att svälja kapslar eller tabletter.
9. Känt centralnervsystem (CNS)-engagemang inklusive karcinomatös meningit.
10. Pågående eller aktiv infektion (undantag: HBV-infektion - se inklusionskriterier).
11. Patienter med stora varicer med risk för signifikant blödning som inte behandlas med konventionell medicinsk intervention: betablockerare eller endoskopisk behandling. Bedömning av varicer för patienter där konventionell medicinsk intervention för kända varicer redan är på plats bör utföras med endoskopi enligt lokal standardvård.
12. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser som cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före start av studieläkemedel.

13. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller kardial repolarisationsavvikelse, eller hypertoni inklusive något av följande:

    • Kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association (NYHA) > Klass II
    • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling)
    • Instabil angina pectoris eller hjärtarytmi
    • Basal QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder. I händelse av att QTc-mätning (QT-intervall korrigerat Fridericia) inte är möjlig på grund av faktorer som pacemaker eller grenblock, kan patienten utvärderas av en kardiolog som måste dokumentera ingen uppenbar ökad risk för Torsades de Pointes eller annan morbiditet associerad med förlängt QTc. Med sådan dokumentation kan patienten vara berättigad baserat på ytterligare medicinsk övervakargranskning.
    • Långt QT-syndrom eller familjeanamnes för idiopatisk plötslig död eller medfött långt QT-syndrom
    • Myokardinfarkt inom 6 månader före Cykel 1 Dag 1
    • Kliniskt signifikant perikardsjukdom
14. HIV-positiva patienter på kombinerad antiretroviral terapi är inte berättigade på grund av potential för PK-interaktioner.
15. Gravida och ammande kvinnor är uteslutna från denna studie. Effekterna av tegavivint på den utvecklande mänskliga fostret har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med tegavivint.
16. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män som är sexuellt aktiva med WOCBP som inte samtycker till att använda en mycket effektiv preventivmetod, inklusive hormonella preventivmedel (t.ex. kombinerade p-piller, plåster, vaginalring, injektioner och implantat); intrauterint spiral eller intrauterint system; vasektomi eller tubarligering; och en effektiv preventivmetod, inklusive mans- eller kvinnokondom, cervikal kupa, diafragma eller preventivsvamp eller avhållsamhet från sex under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter avslutad dosering (om tillämpligt). Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon informera sin behandlande läkare omedelbart.
17. Vilken annan kliniskt signifikant sjukdom eller tillstånd som helst som, enligt utredarens åsikt, kan påverka följsamheten till protokollet, eller patientens undertecknande av ICF, eller göra deltagande i denna kliniska studie olämpligt.