Sicherheit und Wirksamkeit von Tegavivint bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes informiertes Einverständnisformular (ICF)
2. Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter

3. Histologisch und/oder zytologisch dokumentiertes metastasiertes kolorektales Adenokarzinom (alle anderen histologischen Typen sind ausgeschlossen)

   a. RAS-, BRAF- und MSI/dMMR-Status (Mismatch-Reparatur-Defizienz) für jeden Patienten muss dokumentiert sein.

4. Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber ≥ 2 Linien systemischer Therapie für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung, einschließlich der folgenden Vortherapien, sofern nicht kontraindiziert: Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Regime, eine anti-vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF)-Therapie und, falls RAS-Wildtyp, eine anti-epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Therapie.

   1. Vortherapie mit Trifluridin-Tipiracil oder Fruquintinib ist erlaubt
   2. Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren müssen mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden sein
   3. Patienten mit Mikrosatelliten-Instabilität-hohen oder Mismatch-Reparatur-defizienten Tumoren müssen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden sein
5. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich mit anderer lokoregionaler Therapie können als messbar betrachtet werden, wenn in solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
6. Bereitschaft und Fähigkeit, Tumorbiospsien während des Screenings und während der Behandlung bereitzustellen. In der Studie sind Biopsien mit geringem Risiko erforderlich, Verfahren mit mittlerem Risiko sind optional, und keine Hochrisikoverfahren sind erlaubt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 vor der ersten Dosis des Prüfpräparats

8. Patienten müssen während des Screenings, durchgeführt von lokalen Laboren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, folgende Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Thrombozyten ≥ 100 × 10⁹/L; keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Laboruntersuchung
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Gesamtbilirubin ≤ obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
   5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf zugrunde liegende Lebermetastasen zurückzuführen sind
   6. Nierenfunktion
   1. Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts, oder
   2. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73m² nach der Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Kreatinin-Gleichung, oder
   3. Gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min
   4. Hinweis: Bei abnormaler geschätzter CrCl oder eGFR kann eine genaue Messung durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance erfolgen.

   g. International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, solange der Patient im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Antikoagulanzienanwendung liegt h. Urinprotein <100 µg im Urintest oder 24-Stunden-Urinprotein < 2 Gramm

9. Auswasch- oder Erholungsphase vor Tag 1 von Zyklus 1:

   1. Mindestens 21 Tage seit der letzten Dosis einer vorherigen systemischen Antikrebstherapie
   2. Mindestens 14 Tage seit palliativer Strahlentherapie (≤ 10 Fraktionen oder ≤30 Gray [Gy] Gesamtdosis oder mindestens 28 Tage seit Strahlentherapie > 30 Gy) an extrahepatischen Tumorläsionen
   3. Mindestens 28 Tage seit lokaler oder lokoregionaler Therapie intrahepatischer Tumorläsionen (z.B. Chirurgie, Strahlentherapie, hepatische arterielle Embolisation, Chemoembolisation, Radiofrequenzablation, perkutane Ethanolinjektion oder Kryoablation)
   4. Mindestens 28 Tage seit einem größeren chirurgischen Eingriff und ausreichende Wundheilung ist eingetreten. Ein größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als jeder signifikant invasive Eingriff in eine große Körperhöhle (Abdomen, Schädel etc.) und/oder eine Operation, die eine umfangreiche Genesung erfordert (Gelenkersatz). Bitte besprechen Sie mit dem medizinischen Monitor, falls Fragen bestehen.
10. Grad ≤ 1 Toxizität aufgrund einer vorherigen Krebstherapie gemäß NCI-CTCAE v.5. Grad 2 ist bei Alopezie und/oder peripherer sensorischer Neuropathie erlaubt.
11. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet. Die behandelten Patienten müssen ihre Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienintervention abgeschlossen haben, und die HCV-Viruslast muss unter der Nachweisgrenze liegen.

12. Patienten mit kontrolliertem Hepatitis-B-Virus (HBV) sind geeignet, wenn sie folgende Kriterien erfüllen:

    1. Eine antivirale Therapie für HBV muss mindestens 4 Wochen lang gegeben worden sein, und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments unter 500 IE/mL liegen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/mL sollten während der gesamten Studienintervention die gleiche Therapie fortsetzen.
    2. Patienten, die positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativ oder positiv für Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBs) sind und eine HBV-Viruslast unter 100 IE/mL haben, benötigen keine HBV-antivirale Prophylaxe.
    3. Patienten müssen einen ausreichend kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne Antihypertensiva aufweisen, definiert als BP ≤ 150/90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der Antihypertensiva innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die eine Therapie mit anderen antineoplastischen oder experimentellen Wirkstoffen erhalten.
2. Patienten, die gleichzeitig starke oder moderate CYP3A4/5-Inhibitoren erhalten, die nicht 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt werden können.
3. Patienten, die gleichzeitig starke oder moderate CYP3A4/5-Induktoren erhalten, die nicht mindestens 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt werden können.
4. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Gilbert-Syndrom oder anderen genetischen Erkrankungen, die die UGT1A1-Funktion beeinflussen.
5. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tegavivint oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe und Hilfsstoffe, einschließlich allergischer Reaktionen auf Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Yellow No. 5 (Tartrazin) oder No. 6 (Sunset Yellow FCF).
6. Bösartige Erkrankung außer der in dieser Studie behandelten. Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z.B. Brustkarzinom, Zervixkarzinom in situ), die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen. Andere Ausnahmen umfassen Malignome, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1 Tag 1 nicht rezidiviert sind, sowie jedes Malignom, das als indolent gilt und nie eine Therapie erforderte.
7. Fehlender peripherer venöser oder zentralvenöser Zugang oder jeglicher Zustand, der die Arzneimittelverabreichung oder die Sammlung von Studienproben beeinträchtigen würde.
8. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
9. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) einschließlich karzinomatöser Meningitis.
10. Laufende oder aktive Infektion (Ausnahme: HBV-Infektion – siehe Einschlusskriterien).
11. Patienten mit großen Varizen mit Risiko für signifikante Blutungen, die nicht mit konventioneller medizinischer Intervention behandelt werden: Betablocker oder endoskopische Behandlung. Die Beurteilung von Varizen bei Patienten, bei denen bereits eine konventionelle medizinische Intervention für bekannte Varizen durchgeführt wird, sollte durch Endoskopie gemäß lokalem Versorgungsstandard erfolgen.
12. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorisch ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.

13. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsstörung oder Hypertonie, einschließlich eines der folgenden:

    • Herzinsuffizienz, New York Heart Association (NYHA) > Klasse II
    • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg trotz optimaler medikamentöser Behandlung)
    • Instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen
    • Baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 Millisekunden. Falls eine QTc-Messung (QT-Intervall korrigiert nach Fridericia) aufgrund von Faktoren wie Schrittmacher oder Schenkelblock nicht möglich ist, kann der Patient von einem Kardiologen beurteilt werden, der dokumentieren muss, dass kein offensichtlich erhöhtes Risiko für Torsades de Pointes oder andere Morbidität im Zusammenhang mit verlängertem QTc besteht. Mit einer solchen Dokumentation kann der Patient nach zusätzlicher Überprüfung durch den medizinischen Monitor geeignet sein.
    • Long-QT-Syndrom oder familiäre Vorgeschichte von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1
    • Klinisch signifikante Perikarderkrankung
14. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter kombinierter antiretroviraler Therapie sind aufgrund potenzieller pharmakokinetischer Interaktionen nicht geeignet.
15. Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Die Auswirkungen von Tegavivint auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus haben potenziell teratogene oder abortive Effekte. Es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter mit Tegavivint.
16. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die sexuell aktiv mit WOCBP sind, die nicht zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden, einschließlich hormoneller Kontrazeptiva (z.B. kombinierte orale Kontrazeptiva, Pflaster, Vaginalring, Injektionen und Implantate); Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem; Vasektomie oder Tubenligatur; und eine wirksame Verhütungsmethode, einschließlich Kondom für Männer, Kondom für Frauen, Portiokappe, Diaphragma oder Verhütungsschwamm oder Enthaltsamkeit für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Dosierung (falls zutreffend). Falls eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger wird oder vermutet, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren.
17. Jede andere klinisch signifikante Erkrankung oder Kondition, die nach Meinung des Prüfers die Protokolladhärenz, die Unterzeichnung des ICF durch den Patienten beeinträchtigen oder die Teilnahme an dieser klinischen Studie unangemessen machen könnte.