Tegavivintin turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on etäpesäkkeinen paksusuolen syöpä

Ottamiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake (ICF)
2. Mies tai nainen, 18 vuotta täyttänyt tai sitä vanhempi

3. Histologisesti ja/tai sytologisesti dokumentoitu etäpesäkeellinen kolorektaaliadenokarsinooma (kaikki muut histologiset tyypit suljetaan pois)

   a. RAS-, BRAF- ja MSI/dMMR (mismatch repair -puutos) -status kullekin potilaalle on dokumentoitava.

4. Sairauden eteneminen tai sietämättömyys ≥ 2 linjalle systeemistä hoitoa edistyneelle/etäpesäkkeelliselle taudille, mukaan lukien seuraavat aiemmat hoidot, ellei ole kontraindikaatiota: fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjaiset hoitosuunnitelmat, anti-vaskulaarisen endoteliaalisen kasvutekijän (VEGF) hoito, ja jos RAS-villityyppi, anti-epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) hoito.

   1. Aiempi hoito trifluridiini-tipirasililla tai frukvinitinibillä on sallittu
   2. BRAF-mutanttisten kasvainten potilaiden on oltava hoidettuja BRAF-estäjällä
   3. Mikrosatelliitti-korkean tai mismatch repair -puutteisten kasvainten potilaiden on oltava hoidettuja immuunipistetarkastusestäjillä
5. Mitattu sairaus RECIST 1.1:n määritelmän mukaisesti. Aiemmin säteilyhoidetulla alueella tai muulla loko-regionaalisella hoidolla hoidetuilla leesioilla voidaan pitää mitattavina, jos etenemistä on osoitettu sellaisissa leesioissa.
6. Halukkuus ja kyky antaa kasvainbiopsioita seulonnan aikana ja hoidon aikana. Kokeessa matalan riskin biopsiat vaaditaan, kohtalaisen riskin toimenpiteet ovat vapaaehtoisia, eikä korkean riskin toimenpiteitä sallita.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0 tai 1 ennen ensimmäistä tutkittavan tuotteen annosta

8. Potilailla on oltava elimien ja luuytimen toiminta alla määriteltynä seulonnan aikana ja paikallisten laboratorioiden suorittamina 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkittavan tuotteen annoksesta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   2. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/L; ei verensiirtoa 7 päivän sisällä ennen seulontalaboratorioarviointia
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dL
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ yläraja (ULN)
   5. Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN, jos maksatoimintahäiriöt johtuvat taustalla olevasta maksan etäpesäkkeestä
   6. Munuaistoiminta
   1. Arvioitu kreatiniinipuhdistus (CrCl) ≥ 50 mL/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä käyttäen todellista painoa, tai
   2. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73m2 Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Kreatiininiyhtälöllä, tai
   3. Mitattu kreatiniinipuhdistus ≥ 50 mL/min
   4. Huom: Jos arvioitu CrCl tai eGFR on poikkeava, tarkka mittaus voidaan saada 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuksen mittaamiseksi.

   g. Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN, paitsi jos potilas saa antikoagulanttihoidon, kunhan potilas on antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapeuttisella alueella h. Virtsaproteiini <100mcg virtsananalyysissä tai 24 tunnin virtsaproteiini < 2 grammaa

9. Huuhtoutumis- tai toipumisaika ennen Kierros 1 Päivä 1:

   1. Ainakin 21 päivää viimeisestä annoksesta aiemmasta systeemisestä syöpähoidosta
   2. Ainakin 14 päivää palliatiivisesta sädehoidosta (≤ 10 fraktiota tai ≤30 harmaayksikköä [Gy] kokonaisannos tai ainakin 28 päivää sädehoidosta > 30 Gy) maksan ulkopuolisille kasvainleisioille
   3. Ainakin 28 päivää paikallisesta tai loko-regionaalisesta hoidosta maksan sisäisille kasvainleisioille (esim. leikkaus, sädehoito, maksa-valtimoiden embolisointi, kemioembolisointi, radio-taajuusablointi, perkutaaninen etanoli-injektio tai kryoablointi)
   4. Ainakin 28 päivää mistä tahansa suuresta leikkauksesta ja riittävä haavan paraneminen on tapahtunut. Suuri leikkaus määritellään merkittävästi tunkeutuvaksi toimenpiteeksi suureen ruumiinonteloon (vatsaontelo, kallo jne.) ja/tai leikkaukseksi, joka vaatii laajan toipumisen (niveltekonen). Keskustele lääketieteellisen valvojan kanssa, jos on kysymyksiä.
10. Asteen ≤ 1 myrkyllisyys minkä tahansa aiemman syöpähoidon mukaan NCI-CTCAE v.5:n mukaisesti. Aste 2 on sallittu kaljuuntumisen ja/tai ääreishermoston sensorisen neuropatian tapauksessa.
11. Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, ovat kelvollisia kokeeseen. Hoidetut potilaat ovat suorittaneet hoidon ainakin 1 kuukautta ennen kokeen interventioiden aloittamista, ja HCV-viruskuormituksen on oltava määritysrajan alapuolella.

12. Potilaat, joilla on hallittu hepatiitti B -virus (HBV), ovat kelvollisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

    1. HBV:n antiviraalinen hoito on annettava ainakin 4 viikkoa, ja HBV-viruskuormituksen on oltava alle 500 IU/mL ennen ensimmäistä kokeen lääkeannosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavilla potilailla, joiden viruskuormitus on alle 100 IU/mL, tulisi jatkaa samaa hoitoa koko kokeen interventioiden ajan.
    2. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-hepatiitti B -ydinantigeeni (HBcAb) -vasta-aineelle, negatiivisia hepatiitti B pintaproteiini (HBsAg) -antigeenille, ja negatiivisia tai positiivisia anti-hepatiitti B pintaproteiini (HBs) -vasta-aineelle, ja joilla on HBV-viruskuormitus alle 100 IU/mL, eivät vaadi HBV:n antiviraalista profylaksia.
    3. Potilaiden on oltava riittävästi hallittu verenpaine (BP) ilman tai verenpainelääkityksellä, määriteltynä BP ≤ 150/90 mm Hg seulonnassa ja ei muutoksia verenpainelääkityksessä 1 viikon sisällä ennen Kierros 1 Päivä 1.

Pois sulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat hoitoa muilla syöpälääkkeillä tai kokeellisilla aineilla.
2. Potilaat, jotka saavat samanaikaista voimakasta tai kohtalaista CYP3A4/5:n estäjää, jota ei voida lopettaa 7 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen Kierros 1 Päivä 1.
3. Potilaat, jotka saavat samanaikaista voimakasta tai kohtalaista CYP3A4/5:n indusoijaa, jota ei voida lopettaa ainakin 14 päivää ennen Kierros 1 Päivä 1.
4. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymän tai muiden UGT1A1-toimintaan vaikuttavien geneettisten tilojen historia.
5. Allergisten reaktioiden historia tega-vivintille kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin tai kokeessa käytettyihin muihin aineisiin ja apuaineisiin, mukaan lukien allergiset reaktiot Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Yellow No. 5 (Tartrasiini) tai No. 6 (Sunset Yellow FCF).
6. Pahansuopa sairaus muuta kuin tässä kokeessa hoidettava. Huom: Potilaat, joilla on ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma tai carcinoma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat käyneet läpi mahdollisesti parantavan hoidon, eivät ole suljettu pois. Muut poikkeukset sisältävät pahanlaatuiset sairaudet, joita on hoidettu parantavasti eivätkä ole uusiutuneet 3 vuoden sisällä ennen Kierros 1 Päivä 1, ja mikä tahansa pahanlaatuinen sairaus, jota pidetään lauhkeana eikä ole koskaan vaatinut hoitoa.
7. Puute ääreis- tai keskuslaskimoiden pääsystä tai mikä tahansa tila, joka häiritsisi lääkkeen antamista tai kokeen näytteiden keräämistä.
8. Kyvyttömyys nieleä kapseleita tai tabletteja.
9. Tunnettu keskushermoston (CNS) osallistuminen mukaan lukien karsinoomaattinen meningiitti.
10. Meneillä oleva tai aktiivinen infektio (poikkeus: HBV-infektio - katso ottamiskriteerit).
11. Potilaat, joilla on suuria variseja, jotka ovat merkittävän verenvuodon riskissä eivätkä ole hoidossa perinteisellä lääketieteellisellä interventiolla: beetasalpaajilla tai endoskooppisella hoidolla. Variseiden arviointi potilaille, joilla perinteinen lääketieteellinen interventio tunnetuille variseille on jo käytössä, tulisi suorittaa endoskopialla paikallisen hoitostandardin mukaisesti.
12. Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen kokeen lääkityksen alkua.

13. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiohäiriö tai hypertensio, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Association (NYHA) > Luokka II
    • Hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine >150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg huolimatta optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta)
    • Epävakaa angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö
    • Perusarvo QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekuntia. Jos QTc (QT-väli korjattu Fridericia) -mittaus ei ole mahdollista tekijöiden, kuten sydämentahdistimen tai haarakimpun eston vuoksi, potilas voidaan arvioida kardiologin toimesta, jonka on dokumentoitava ilmeinen lisääntynyt riski Torsades de Pointille tai muulle pitkittyneeseen QTc:hen liittyvälle sairastuvuudelle. Tällaisella dokumentoinnilla potilas voi olla kelvollinen lisälääketieteellisen valvonnan tarkastuksen perusteella.
    • Pitkä QT-oireyhtymä tai perhehistoria idiopaattisesta äkillisestä kuolemasta tai synnynnäisestä pitkästä QT-oireyhtymästä
    • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen Kierros 1 Päivä 1
    • Kliinisesti merkittävä perikarditauti
14. HIV-positiiviset potilaat yhdistelmäantiretroviraalisessa hoidossa eivät ole kelvollisia PK-vuorovaikutusten mahdollisuuden vuoksi.
15. Raskaana olevat ja imettävät naiset suljetaan pois tästä kokeesta. Tegavivintin vaikutuksilla kehittyvään ihmisalkioon on mahdollisuus teratogeenisiin tai aborttia aiheuttaviin vaikutuksiin. On tuntematon mutta mahdollinen riski haittavaikutuksille imeväisillä äidin tegavivint-hoidon seurauksena.
16. Lapsen saanti-ikäiset naiset (WOCBP) ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa eivätkä suostu käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa, mukaan lukien hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. yhdistetyt suun kautta otettavat ehkäisypillerit, laastari, emättimenrengas, ruiskeet ja implantit); kohdun sisäinen laite tai järjestelmä; vasektomia tai munasarjojen sitominen; ja yksi tehokas ehkäisykeino, mukaan lukien mieskondomi, naiskondomi, kohdunkaulan suojus, paljekalvo tai ehkäisysieni tai pidättäytyminen seksistä kokeen osallistumisen ajan ja ainakin 6 kuukautta annostelun päättymisen jälkeen (jos sovellettavissa). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän kokeeseen, hänen tulisi ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.
17. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus tai tila, joka tutkijan mielestä saattaa vaikuttaa protokollan noudattamiseen, tai potilaan ICF:n allekirjoittamiseen, tai tehdä osallistumisen tähän kliiniseen kokeeseen sopimattomaksi.