Sikkerhet og effekt av Tegavivint hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykkeerklæring (ICF)
2. Mann eller kvinne, 18 år eller eldre

3. Histologisk og/eller cytologisk dokumentert metastatisk kolorektal adenokarcinom (alle andre histologiske typer er ekskludert)

   a. RAS, BRAF og MSI/dMMR (mismatch repair-deficiens) status for hver pasient må dokumenteres.

4. Syklusutvikling eller intoleranse til ≥ 2 linjer systemisk behandling for avansert/metastatisk sykdom, inkludert følgende tidligere behandlinger med mindre kontraindisert: fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbaserte regimen, en anti-vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF) behandling, og hvis RAS villtype, en anti-epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) behandling.

   1. Tidligere behandling med trifluridin-tipiracil eller fruquintinib er tillatt
   2. Pasjonter med BRAF-mutante tumorer må ha blitt behandlet med en BRAF-hemmer
   3. Pasjonter med mikrosatellitt-høye eller mismatch repair-deficiente tumorer må ha blitt behandlet med immun-sjekkpunkthemmere
5. Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1. Lesjoner som ligger i et tidligere bestrålt område, eller i et område utsatt for annen lokoregional behandling, kan anses som målbare hvis progresjon har blitt påvist i slike lesjoner.
6. Villighet og evne til å tilveiebringe tumorbiopsier under screening og mens de er under behandling. I forsøket kreves det biopsier som anses som lav risiko, moderate risiko prosedyrer er valgfrie, og ingen høyrisikoprosedyrer er tillatt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 før første dose av undersøkelsesproduktet(ene)

8. Pasjonter må ha organ- og margfunksjon som definert nedenfor under screening og utført av lokale laboratorier innen 7 dager før første dose av undersøkelsesproduktet(ene):

   1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Blodplater ≥ 100 × 10⁹/L; ingen transfusjon innen 7 dager før screening laboratorievurdering
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Totalt bilirubin ≤ øvre grenseverdi (ULN)
   5. Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hvis leverfunksjonsabnormaliteter skyldes underliggende levermetastase
   6. Nyre funksjon
   1. Estimert kreatininklaring (CrCl) ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault ligning ved bruk av faktisk kroppsvekt, eller
   2. Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73m² ved Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Kreatinin Ligning, eller
   3. Målt kreatininklaring ≥ 50 mL/min
   4. Merk: Hvis estimert CrCl eller eGFR er unormal, kan nøyaktig måling oppnås ved 24-timers urinsamling for å måle kreatininklaring.

   g. Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, med mindre pasienten mottar antikoagulantbehandling så lenge pasienten er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulanter h. Urinprotein <100mcg på urinanalyse eller 24-timers urinprotein < 2 gram

9. Utvaskings- eller gjenopprettingsperiode før dag 1 av syklus 1:

   1. Minst 21 dager fra siste dose av tidligere systemisk antikreftbehandling
   2. Minst 14 dager fra palliativ stråleterapi (≤ 10 fraksjoner eller ≤30 gray [Gy] total dose eller minst 28 dager fra stråleterapi > 30 Gy) til ekstrahepatiske tumorlesjoner
   3. Minst 28 dager fra lokal eller lokoregional behandling av intrahepatiske tumorlesjoner (f.eks. kirurgi, stråleterapi, hepatisk arteriell embolisering, kemoembolisering, radiofrekvensablasjon, percutan etanolinjeksjon, eller kryoablasjon)
   4. Minst 28 dager fra enhver større kirurgi og tilstrekkelig sårheling har funnet sted. Større kirurgi er definert som enhver betydelig invasiv prosedyre inn i en større kroppshule (abdomen, kranium etc.) og/eller kirurgi som krever omfattende rekonvalesens (leddproteser). Vennligst diskuter med medisinsk monitor hvis det er spørsmål.
10. Grad ≤ 1 toksisitet på grunn av tidligere kreftbehandling i henhold til NCI-CTCAE v.5. Grad 2 er tillatt ved alopesi og/eller perifer sensorisk nevropati.
11. Pasjonter med tidligere Hepatitt C virus (HCV) infeksjon vil være kvalifisert for forsøket. De behandlede pasientene må ha fullført behandlingen minst 1 måned før start av forsøksintervensjon og HCV viral last må være under grensen for kvantifisering.

12. Pasjonter med kontrollert Hepatitt B virus (HBV) vil være kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

    1. Antiviral behandling for HBV må gis i minst 4 uker, og HBV viral last må være mindre enn 500 IU/mL før første dose av forsøksmedikament. Pasjonter på aktiv HBV-behandling med virale laster under 100 IU/mL bør forbli på samme behandling gjennom forsøksintervensjonen.
    2. Pasjonter som er positive for anti-hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb), negative for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), og negative eller positive for anti-hepatitt B overflateantistoff (HBs), og som har en HBV viral last under 100 IU/mL, krever ikke HBV antiviral profylakse.
    3. Pasjonter må ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BT) med eller uten antihypertensiv medikasjon, definert som BT ≤ 150/90 mm Hg ved Screening og ingen endring i antihypertensiv medikasjon innen 1 uke før Syklus 1 Dag 1.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasjonter som mottar behandling med andre antineoplastiske eller eksperimentelle midler.
2. Pasjonter som mottar samtidige sterke eller moderate hemmere av CYP3A4/5 som ikke kan avbrytes 7 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før Syklus 1 Dag 1.
3. Pasjonter som mottar samtidige sterke eller moderate indusere av CYP3A4/5 som ikke kan avbrytes minst 14 dager før Syklus 1 Dag 1.
4. Pasjonter med kjent historie av Gilberts syndrom eller andre genetiske tilstander som påvirker UGT1A1 funksjon.
5. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser av lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tegavivint, eller andre midler og eksipienser brukt i forsøket inkludert allergiske reaksjoner til Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Yellow No. 5 (Tartrazine) eller No. 6 (Sunset Yellow FCF).
6. Malign sykdom, annet enn den som behandles i dette forsøket. Merk: Pasjonter med basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, eller carcinoma in situ (f.eks. brystkarsinom, cervikalkreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er ikke ekskludert. Andre unntak inkluderer maligne sykdommer som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 3 år før Syklus 1 Dag 1 og enhver malignitet som anses som indolent og som aldri har krevd behandling.
7. Mangel på perifer venøs eller sentral venøs tilgang eller enhver tilstand som ville forstyrre medisinadministrasjon eller innsamling av forsøksprøver.
8. Manglende evne til å svelge kapsler eller tabletter.
9. Kjent sentralnervesystem (CNS) involvering inkludert karsinomatøs meningitt.
10. Pågående eller aktiv infeksjon (unntak: HBV infeksjon - se inklusjonskriterier).
11. Pasjonter med store varicer i risiko for betydelig blødning som ikke behandles med konvensjonell medisinsk intervensjon: betablokkere eller endoskopisk behandling. Vurdering av varicer for pasjonter hvor konvensjonell medisinsk intervensjon for kjente varicer allerede er på plass bør utføres ved endoskopi i henhold til lokal standard.
12. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose, eller lungeemboli innen 6 måneder før start av forsøksmedikament.

13. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller kardiell repolarisasjonsabnormalitet, eller hypertensjon inkludert noen av følgende:

    • Kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association (NYHA) > Klasse II
    • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling)
    • Ustabil angina pectoris eller hjerterytmeforstyrrelse
    • Baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder. I tilfelle en QTc (QT-intervall korrigert Fridericia) måling ikke er mulig på grunn av faktorer som pacemaker eller grenblokk, kan pasienten vurderes av en kardiolog som må dokumentere ingen tilsynelatende økt risiko for Torsades de Point eller annen morbiditet forbundet med forlenget QTc. Med slik dokumentasjon kan pasienten være kvalifisert basert på ytterligere medisinsk monitorvurdering.
    • Lang QT syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT syndrom
    • Myokardieinfarkt innen 6 måneder før Syklus 1 Dag 1
    • Klinisk signifikant perikardsykdom
14. Human immunsvikt virus (HIV)-positive pasjonter på kombinasjon antiretroviral behandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for PK-interaksjoner.
15. Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra dette forsøket. Effektene av tegavivint på det utviklende menneskelige fosteret har potensial for teratogene eller abortive effekter. Det er en ukjent men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med tegavivint.
16. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) og menn som er seksuelt aktive med WOCBP som ikke samtykker til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, inkludert hormonelle prevensjonsmidler (f.eks. kombinerte orale prevensjonsmidler, plaster, vaginalring, injeksjoner, og implantater); intrauterin spiral eller intrauterin system; vasektomi eller tubaligatur; og en effektiv prevensjonsmetode, inkludert mannskondom, kvinnelig kondom, cervikalhette, diafragma eller prevensjonssvamp eller avstå fra sex i løpet av forsøksdeltakelse og i minst 6 måneder etter fullført dosering (hvis aktuelt). Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i dette forsøket, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
17. Enhver annen klinisk signifikant sykdom eller tilstand som, etter forskerens mening, kan påvirke overholdelse av protokollen, eller signering av ICF av pasienten, eller gjøre deltakelse i dette kliniske forsøket upassende.