Seguridad y eficacia de Tegavivint en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado
2. Hombre o mujer, de 18 años o más

3. Adenocarcinoma colorrectal metastásico documentado histológica y/o citológicamente (se excluyen todos los demás tipos histológicos)

   a. El estado de RAS, BRAF y MSI/dMMR (deficiencia de reparación de errores de emparejamiento) de cada paciente debe estar documentado.

4. Progresión de la enfermedad o intolerancia a ≥ 2 líneas de terapia sistémica para enfermedad avanzada/metastásica, incluyendo las siguientes terapias previas a menos que estén contraindicadas: regímenes basados en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, terapia anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y si RAS es de tipo salvaje, terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

   1. Se permite el tratamiento previo con trifluridina-tipiracil o fruquintinib
   2. Los pacientes con tumores mutantes BRAF deben haber sido tratados con un inhibidor de BRAF
   3. Los pacientes con tumores de alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento deben haber sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario
5. Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, pueden considerarse medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. Disposición y capacidad para proporcionar biopsias tumorales durante el cribado y durante el tratamiento. En el ensayo, se requieren biopsias consideradas de bajo riesgo, los procedimientos de riesgo moderado son opcionales y no se permiten procedimientos de alto riesgo.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 antes de la primera dosis del producto(s) en investigación

8. Los pacientes deben tener función orgánica y de la médula ósea según se define a continuación durante el cribado y realizado por laboratorios locales dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del producto(s) en investigación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
   2. Plaquetas ≥ 100 × 109/L; sin transfusión dentro de los 7 días previos a la evaluación de laboratorio de cribado
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirrubina total ≤ límite superior de lo normal (LSN)
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepática subyacente
   6. Función renal
   1. Aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) ≥ 50 mL/min por la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real, o
   2. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min/1,73m2 por la ecuación de creatinina de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI), o
   3. Aclaramiento de creatinina medido ≥ 50 mL/min
   4. Nota: Si el CrCl estimado o la TFGe son anormales, se puede obtener una medición precisa mediante recolección de orina de 24 horas para medir el aclaramiento de creatinina.

   g. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el paciente esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes h. Proteína en orina <100 mcg en análisis de orina o proteína en orina de 24 horas < 2 gramos

9. Período de lavado o recuperación antes del Día 1 del Ciclo 1:

   1. Al menos 21 días desde la última dosis de tratamiento anticanceroso sistémico previo
   2. Al menos 14 días desde radioterapia paliativa (≤ 10 fracciones o ≤30 grises [Gy] dosis total o al menos 28 días desde radioterapia > 30 Gy) a lesiones tumorales extrahepáticas
   3. Al menos 28 días desde terapia local o locorregional de lesiones tumorales intrahepáticas (p. ej., cirugía, radioterapia, embolización arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación)
   4. Al menos 28 días desde cualquier cirugía mayor y ha ocurrido una cicatrización adecuada de la herida. La cirugía mayor se define como cualquier procedimiento significativamente invasivo en una cavidad corporal mayor (abdomen, cráneo, etc.) y/o cirugía que requiere una recuperación extensa (reemplazo articular). Por favor, discuta con el monitor médico si hay alguna pregunta.
10. Toxicidad de grado ≤ 1 debido a cualquier terapia oncológica previa según el NCI-CTCAE v.5. Se permite grado 2 en caso de alopecia y/o neuropatía sensorial periférica.
11. Los pacientes con infección pasada por el virus de la hepatitis C (VHC) serán elegibles para el ensayo. Los pacientes tratados deben haber completado su tratamiento al menos 1 mes antes de comenzar la intervención del ensayo y la carga viral del VHC debe estar por debajo del límite de cuantificación.

12. Los pacientes con virus de la hepatitis B (VHB) controlado serán elegibles si cumplen los siguientes criterios:

    1. La terapia antiviral para VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas, y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del ensayo. Los pacientes en terapia activa para VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante toda la intervención del ensayo.
    2. Los pacientes que son positivos para anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc), negativos para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), y negativos o positivos para anticuerpo contra antígeno de superficie de la hepatitis B (anti-HBs), y que tienen una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL, no requieren profilaxis antiviral para VHB.
    3. Los pacientes deben tener la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mm Hg en el Cribado y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes del Día 1 del Ciclo 1.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que reciben terapia con otros agentes antineoplásicos o experimentales.
2. Pacientes que reciben inhibidores fuertes o moderados concomitantes de CYP3A4/5 que no pueden suspenderse 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1.
3. Pacientes que recuyen inductores fuertes o moderados concomitantes de CYP3A4/5 que no pueden suspenderse al menos 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
4. Pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert u otras condiciones genéticas que afecten la función de UGT1A1.
5. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tegavivint, u otros agentes y excipientes utilizados en el ensayo, incluyendo reacciones alérgicas al Amarillo No. 5 (Tartrazina) o No. 6 (Amarillo Ocaso FCF) de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD&C).
6. Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este ensayo. Nota: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que han sido sometidos a terapia potencialmente curativa. Otras excepciones incluyen malignidades que fueron tratadas de forma curativa y no han recurrido dentro de los 3 años previos al Día 1 del Ciclo 1 y cualquier malignidad considerada indolente y que nunca ha requerido terapia.
7. Falta de acceso venoso periférico o central o cualquier condición que interfiera con la administración del fármaco o la recolección de muestras del ensayo.
8. Incapacidad para tragar cápsulas o tabletas.
9. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) incluyendo meningitis carcinomatosa.
10. Infección activa o en curso (excepción: infección por VHB - ver criterios de inclusión).
11. Pacientes con várices grandes en riesgo de sangrado significativo que no están siendo tratadas con intervención médica convencional: betabloqueantes o tratamiento endoscópico. La evaluación de várices para pacientes en quienes ya se ha establecido una intervención médica convencional para várices conocidas debe realizarse por endoscopia según el estándar de atención local.
12. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos como accidente cerebrovascular (incluyendo ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses antes del inicio de la medicación del ensayo.

13. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o anormalidad de la repolarización cardíaca, o hipertensión no controlada, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva, Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) > Clase II
    • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
    • Angina de pecho inestable o arritmia cardíaca
    • QTc (Fridericia) basal ≥ 450 milisegundos. En caso de que no sea posible medir el QTc (intervalo QT corregido Fridericia) debido a factores como un marcapasos o bloqueo de rama, el paciente puede ser evaluado por un cardiólogo que debe documentar que no hay un riesgo aparente aumentado de Torsades de Pointes u otra morbilidad asociada con QTc prolongado. Con dicha documentación, el paciente puede ser elegible con revisión adicional del monitor médico.
    • Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito
    • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes del Día 1 del Ciclo 1
    • Enfermedad pericárdica clínicamente significativa
14. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas.
15. Las mujeres embarazadas y en período de lactancia están excluidas de este ensayo. Los efectos de tegavivint en el feto humano en desarrollo tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Existe un riesgo desconocido pero potencial de efectos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con tegavivint.
16. Mujeres en edad fértil (MEF) y hombres sexualmente activos con MEF que no aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz, incluyendo anticonceptivos hormonales (p. ej., anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; vasectomía o ligadura de trompas; y un método anticonceptivo eficaz, incluyendo condón masculino, condón femenino, capuchón cervical, diafragma o esponja anticonceptiva, o abstenerse de relaciones sexuales durante la duración de la participación en el ensayo y durante al menos 6 meses después de la finalización de la dosificación (si corresponde). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato.
17. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar la adherencia al protocolo, o la firma del FCI por parte del paciente, o hacer inapropiada la participación en este ensayo clínico.