Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Tegavivint u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda (ICF)
2. Płeć męska lub żeńska, w wieku 18 lat lub starsi

3. Histologicznie i/lub cytologicznie udokumentowany przerzutowy gruczolakorak jelita grubego (wszystkie inne typy histologiczne są wykluczone)

   a. Status RAS, BRAF oraz MSI/dMMR (niedobór naprawy niedopasowania) dla każdego pacjenta musi być udokumentowany.

4. Postęp choroby lub nietolerancja na ≥ 2 linie leczenia systemowego dla choroby zaawansowanej/przerzutowej, w tym następujące wcześniejsze terapie, chyba że są przeciwwskazane: schematy oparte na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapia anty-VEGF (przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego), a jeśli RAS typu dzikiego, terapia anty-EGFR (przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu).

   1. Dopuszcza się wcześniejsze leczenie triflurydyną-tipiracilem lub frukwintynibem
   2. Pacjenci z guzami mutacją BRAF musieli być leczeni inhibitorem BRAF
   3. Pacjenci z guzami o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej lub niedoborem naprawy niedopasowania musieli być leczeni inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych
5. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniej napromieniowanym lub poddanym innej terapii miejscowo-regionalnej mogą być uznane za mierzalne, jeśli wykazano w nich progresję.
6. Gotowość i zdolność do dostarczenia biopsji guza podczas badań przesiewowych i w trakcie leczenia. W badaniu wymagane są biopsje uznane za niskiego ryzyka, procedury umiarkowanego ryzyka są opcjonalne, a procedury wysokiego ryzyka są niedozwolone.
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 przed pierwszą dawką produktu(ów) badawczego(ych)

8. Pacjenci muszą mieć funkcję narządów i szpiku określoną poniżej podczas badań przesiewowych, wykonanych przez lokalne laboratoria w ciągu 7 dni od pierwszej dawki produktu(ów) badawczego(ych):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/L; brak transfuzji w ciągu 7 dni przed oceną laboratoryjną przesiewową
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Całkowita bilirubina ≤ górna granica normy (GGN)
   5. Aspartanianinotransferaza (AST) i alaninaminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN, jeśli nieprawidłowości czynności wątroby są spowodowane przerzutami do wątroby
   6. Funkcja nerek
   1. Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 mL/min według równania Cockcrofta-Gaulta z użyciem rzeczywistej masy ciała, lub
   2. Szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m² według równania kreatyniny CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration), lub
   3. Zmierzony klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min
   4. Uwaga: Jeśli szacowany CrCl lub eGFR jest nieprawidłowy, dokładny pomiar można uzyskać poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu zmierzenia klirensu kreatyniny.

   g. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile pacjent znajduje się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów h. Białko w moczu <100 mcg w badaniu moczu lub 24-godzinne białko w moczu < 2 gramy

9. Okres odstawienia lub rekonwalescencji przed Dniem 1 Cyklu 1:

   1. Co najmniej 21 dni od ostatniej dawki wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego
   2. Co najmniej 14 dni od radioterapii paliatywnej (≤ 10 frakcji lub ≤30 Gy całkowitej dawki lub co najmniej 28 dni od radioterapii > 30 Gy) do pozawątrobowych zmian nowotworowych
   3. Co najmniej 28 dni od miejscowej lub miejscowo-regionalnej terapii zmian nowotworowych wewnątrzwątrobowych (np. chirurgia, radioterapia, embolizacja tętnicy wątrobowej, chemoembolizacja, ablacja prądem o wysokiej częstotliwości, przezskórna iniekcja etanolu lub krioblacja)
   4. Co najmniej 28 dni od jakiejkolwiek dużej operacji i wystąpiło odpowiednie gojenie rany. Duża operacja jest zdefiniowana jako każda znacząco inwazyjna procedura do głównej jamy ciała (brzuch, czaszka itp.) i/lub operacja wymagająca rozległej rekonwalescencji (wymiana stawu). Proszę skonsultować się z monitorem medycznym, jeśli są jakiekolwiek pytania.
10. Toksyczność stopnia ≤ 1 z powodu jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej według NCI-CTCAE w.5. Stopień 2 jest dozwolony w przypadku łysienia i/lub obwodowej neuropatii czuciowej.
11. Pacjenci z przeszłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) będą kwalifikowani do badania. Leczeni pacjenci muszą ukończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem interwencji badawczej, a wiremia HCV musi być poniżej granicy oznaczalności.

12. Pacjenci z kontrolowanym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) będą kwalifikowani, jeśli spełniają następujące kryteria:

    1. Terapia przeciwwirusowa dla HBV musi być prowadzona przez co najmniej 4 tygodnie, a wiremia HBV musi być mniejsza niż 500 IU/mL przed pierwszą dawką leku badawczego. Pacjenci na aktywnej terapii HBV z wiremią poniżej 100 IU/mL powinni kontynuować tę samą terapię przez całą interwencję badawczą.
    2. Pacjenci, którzy są pozytywni na przeciwciała anty-HBc (przeciwko rdzeniowi HBV), negatywni na antygen HBs (powierzchniowy HBV), oraz negatywni lub pozytywni na przeciwciała anty-HBs, i którzy mają wiremię HBV poniżej 100 IU/mL, nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV.
    3. Pacjenci muszą mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lub bez leków przeciwnadciśnieniowych, zdefiniowane jako BP ≤ 150/90 mm Hg podczas badań przesiewowych i brak zmiany leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed Cyklem 1 Dniem 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący terapię z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub eksperymentalnymi.
2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4/5, których nie można odstawić na 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed Cyklem 1 Dniem 1.
3. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne lub umiarkowane induktory CYP3A4/5, których nie można odstawić co najmniej 14 dni przed Cyklem 1 Dniem 1.
4. Pacjenci ze znaną historią zespołu Gilberta lub innych schorzeń genetycznych wpływających na funkcję UGT1A1.
5. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do tegavivintu, lub innym środkom i składnikom pomocniczym stosowanym w badaniu, w tym reakcje alergiczne na żółcień spożywczą nr 5 (tartrazynę) lub nr 6 (żółcień pomarańczową FCF).
6. Choroba złośliwa inna niż leczona w tym badaniu. Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczącą terapię, nie są wykluczeni. Inne wyjątki obejmują nowotwory złośliwe, które były leczone radykalnie i nie nawróciły w ciągu 3 lat przed Cyklem 1 Dniem 1 oraz każdy nowotwór uznany za indolentny i który nigdy nie wymagał terapii.
7. Brak dostępu żylnego obwodowego lub centralnego lub jakikolwiek stan, który zakłócałby podawanie leku lub pobieranie próbek do badań.
8. Niezdolność do połykania kapsułek lub tabletek.
9. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o charakterze nowotworowym.
10. Trwające lub aktywne zakażenie (wyjątek: zakażenie HBV – patrz kryteria włączenia).
11. Pacjenci z dużymi żylakami zagrożonymi znacznym krwawieniem, które nie są leczone konwencjonalną interwencją medyczną: beta-blokerami lub leczeniem endoskopowym. Ocena żylaków u pacjentów, u których konwencjonalna interwencja medyczna dla znanych żylaków jest już wdrożona, powinna być przeprowadzona endoskopowo zgodnie z lokalnym standardem opieki.
12. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar mózgu (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

13. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowość repolaryzacji serca lub nadciśnienie, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Niewydolność serca, New York Heart Association (NYHA) > Klasa II
    • Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego leczenia)
    • Niestabilna dławica piersiowa lub arytmia serca
    • Bazowe QTc (Fridericia) ≥ 450 milisekund. W przypadku, gdy pomiar QTc (skorygowany odstęp QT Fridericia) nie jest możliwy z powodu czynników takich jak rozrusznik serca lub blok odnogi pęczka Hisa, pacjent może być oceniony przez kardiologa, który musi udokumentować brak wyraźnie zwiększonego ryzyka torsades de pointes lub innej zachorowalności związanej z wydłużonym QTc. Z taką dokumentacją pacjent może być kwalifikowany po dodatkowej recenzji monitora medycznego.
    • Zespół długiego QT lub rodzinna historia idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzonego zespołu długiego QT
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed Cyklem 1 Dniem 1
    • Klinicznie istotna choroba osierdzia
14. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) na skojarzonej terapii antyretrowirusowej są niekwalifikowani z powodu potencjalnych interakcji farmakokinetycznych.
15. Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Wpływ tegavivintu na rozwijający się ludzki płód ma potencjał działania teratogennego lub poronnego. Istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnie do leczenia matki tegavivintem.
16. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP, którzy nie zgadzają się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. złożone doustne środki antykoncepcyjne, plaster, pierścień dopochwowy, iniekcje i implanty); wkładki domacicznej lub systemu domacicznego; wazektomii lub podwiązania jajowodów; oraz jednej skutecznej metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy męskiej, prezerwatywy żeńskiej, kapturka naszyjkowego, diafragmy lub gąbki antykoncepcyjnej lub powstrzymania się od seksu przez czas trwania udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu dawkowania (jeśli dotyczy). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
17. Jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba lub stan, który zdaniem badacza może wpływać na przestrzeganie protokołu, lub podpisanie ICF przez pacjenta, lub czynić udział w tym badaniu klinicznym niewłaściwym.