Sécurité et efficacité du Tegavivint chez les patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique

Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé (FCE) signé
2. Homme ou femme, âgé(e) de 18 ans ou plus

3. Adénocarcinome colorectal métastatique documenté histologiquement et/ou cytologiquement (tous les autres types histologiques sont exclus)

   a. Le statut RAS, BRAF et MSI/dMMR (déficit de réparation des mésappariements) pour chaque patient doit être documenté.

4. Progression de la maladie ou intolérance à ≥ 2 lignes de traitement systémique pour la maladie avancée/métastatique, incluant les traitements antérieurs suivants sauf contre-indication : schémas à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, une thérapie anti-facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), et si RAS sauvage, une thérapie anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

   1. Un traitement antérieur par trifluridine-tipiracil ou fruquintinib est autorisé
   2. Les patients avec des tumeurs mutées BRAF doivent avoir été traités avec un inhibiteur de BRAF
   3. Les patients avec des tumeurs microsatellites instables ou déficientes en réparation des mésappariements doivent avoir été traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
5. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée, ou dans une zone soumise à une autre thérapie locorégionale, peuvent être considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
6. Volonté et capacité à fournir des biopsies tumorales pendant la sélection et pendant le traitement. Dans le cadre de l'essai, des biopsies considérées à faible risque sont requises, les procédures à risque modéré sont optionnelles, et aucune procédure à haut risque n'est autorisée.
7. État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 avant la première dose du produit(s) expérimental

8. Les patients doivent avoir une fonction organique et médullaire comme défini ci-dessous pendant la sélection et réalisée par les laboratoires locaux dans les 7 jours précédant la première dose du produit(s) expérimental :

   1. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L ; pas de transfusion dans les 7 jours précédant l'évaluation de laboratoire de sélection
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   4. Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN)
   5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à des métastases hépatiques sous-jacentes
   6. Fonction rénale
   1. Clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 50 mL/min par l'équation de Cockcroft-Gault utilisant le poids corporel réel, ou
   2. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/min/1,73m² par l'équation de créatinine de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI), ou
   3. Clairance de la créatinine mesurée ≥ 50 mL/min
   4. Note : Si la CrCl estimée ou le DFGe est anormal, une mesure précise peut être obtenue par une collecte d'urine de 24 heures pour mesurer la clairance de la créatinine.

   g. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le patient se trouve dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants h. Protéinurie <100 mcg à l'analyse d'urine ou protéinurie des 24 heures < 2 grammes

9. Période de sevrage ou de récupération avant le jour 1 du cycle 1 :

   1. Au moins 21 jours après la dernière dose du traitement anticancéreux systémique antérieur
   2. Au moins 14 jours après une radiothérapie palliative (≤ 10 fractions ou dose totale ≤30 gray [Gy] ou au moins 28 jours après une radiothérapie > 30 Gy) sur des lésions tumorales extrahépatiques
   3. Au moins 28 jours après une thérapie locale ou locorégionale des lésions tumorales intrahépatiques (par exemple, chirurgie, radiothérapie, embolisation de l'artère hépatique, chimioembolisation, radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou cryoablation)
   4. Au moins 28 jours après toute chirurgie majeure et une cicatrisation adéquate s'est produite. La chirurgie majeure est définie comme toute procédure significativement invasive dans une cavité corporelle majeure (abdomen, crâne, etc.) et/ou une chirurgie nécessitant une récupération extensive (remplacement articulaire). Veuillez discuter avec le moniteur médical en cas de questions.
10. Toxicité de grade ≤ 1 due à tout traitement anticancéreux antérieur selon le NCI-CTCAE v.5. Le grade 2 est autorisé en cas d'alopécie et/ou de neuropathie sensorielle périphérique.
11. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) seront éligibles pour l'essai. Les patients traités doivent avoir terminé leur traitement au moins 1 mois avant le début de l'intervention de l'essai et la charge virale du VHC doit être inférieure à la limite de quantification.

12. Les patients avec une hépatite B virale (VHB) contrôlée seront éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

    1. Un traitement antiviral pour le VHB doit être administré pendant au moins 4 semaines, et la charge virale du VHB doit être inférieure à 500 UI/mL avant la première dose du médicament de l'essai. Les patients sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement pendant toute l'intervention de l'essai.
    2. Les patients positifs pour l'anticorps anti-core du virus de l'hépatite B (anti-HBc), négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), et négatifs ou positifs pour l'anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs), et qui ont une charge virale du VHB inférieure à 100 UI/mL, ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale contre le VHB.
    3. Les patients doivent avoir une tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mm Hg au moment de la sélection et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le jour 1 du cycle 1.

Critères d'exclusion :

1. Patients recevant un traitement avec d'autres agents antinéoplasiques ou expérimentaux.
2. Patients recevant concomitamment des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4/5 qui ne peuvent pas être arrêtés 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue durée) avant le jour 1 du cycle 1.
3. Patients recevant concomitamment des inducteurs forts ou modérés du CYP3A4/5 qui ne peuvent pas être arrêtés au moins 14 jours avant le jour 1 du cycle 1.
4. Patients ayant des antécédents connus de syndrome de Gilbert ou d'autres conditions génétiques affectant la fonction de l'UGT1A1.
5. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tegavivint, ou à d'autres agents et excipients utilisés dans l'essai, y compris les réactions allergiques au jaune FD&C n°5 (Tartrazine) ou n°6 (Sunset Yellow FCF).
6. Maladie maligne autre que celle traitée dans cet essai. Note : Les patients avec un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau, ou un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. D'autres exceptions incluent les tumeurs malignes qui ont été traitées curativement et n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant le jour 1 du cycle 1 et toute tumeur maligne considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement.
7. Absence d'accès veineux périphérique ou central ou toute condition qui interférerait avec l'administration du médicament ou la collecte des échantillons de l'essai.
8. Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés.
9. Atteinte connue du système nerveux central (SNC) incluant une méningite carcinomateuse.
10. Infection en cours ou active (exception : infection par le VHB - voir les critères d'inclusion).
11. Patients avec de grandes varices à risque de saignement significatif qui ne sont pas traitées par une intervention médicale conventionnelle : bêta-bloquants ou traitement endoscopique. L'évaluation des varices pour les patients chez qui une intervention médicale conventionnelle pour des varices connues est déjà en place doit être réalisée par endoscopie selon les normes locales de soins.
12. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les attaques ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du médicament de l'essai.

13. Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou anormalité de la repolarisation cardiaque, ou hypertension non contrôlée, incluant l'un des éléments suivants :

    • Insuffisance cardiaque congestive, New York Heart Association (NYHA) > Classe II
    • Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
    • Angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque
    • QTc (Fridericia) de base ≥ 450 millisecondes. Dans le cas où une mesure du QTc (intervalle QT corrigé Fridericia) n'est pas possible en raison de facteurs tels qu'un stimulateur cardiaque ou un bloc de branche, le patient peut être évalué par un cardiologue qui doit documenter l'absence de risque apparent de torsades de pointes ou d'autres morbidités associées à un QTc prolongé. Avec une telle documentation, le patient peut être éligible après une revue supplémentaire par le moniteur médical.
    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital
    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1
    • Maladie péricardique cliniquement significative
14. Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques.
15. Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cet essai. Les effets du tegavivint sur le fœtus humain en développement ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par le tegavivint.
16. Les femmes en âge de procréer (FEP) et les hommes sexuellement actifs avec des FEP qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, incluant les contraceptifs hormonaux (par exemple, contraceptifs oraux combinés, patch, anneau vaginal, injectables et implants) ; dispositif intra-utérin ou système intra-utérin ; vasectomie ou ligature des trompes ; et une méthode de contraception efficace, incluant le préservatif masculin, le préservatif féminin, le capuchon cervical, le diaphragme ou l'éponge contraceptive, ou s'abstenir de relations sexuelles pendant toute la durée de la participation à l'essai et pendant au moins 6 mois après la fin de l'administration (le cas échéant). Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cet essai, elle doit informer immédiatement son médecin traitant.
17. Toute autre maladie ou condition cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter l'adhésion au protocole, ou la signature du FCE par le patient, ou rendre la participation à cet essai clinique inappropriée.