転移性結腸直腸癌患者におけるテガビビントの安全性と有効性

選定基準:

1. 署名済みインフォームド・コンセント（ICF）
2. 男性または女性、18歳以上

3. 組織学的および/または細胞学的に確認された転移性結腸直腸腺癌（他のすべての組織型は除外）

   a. 各患者のRAS、BRAF、MSI/dMMR（ミスマッチ修復欠損）の状態が文書化されていること。

4. 進行性/転移性疾患に対する全身療法（以下を含む）の2ライン以上への疾患進行または不耐性（禁忌でない限り）：フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンに基づくレジメン、抗血管内皮増殖因子（VEGF）療法、およびRAS野生型の場合、抗上皮成長因子受容体（EGFR）療法。

   1. トリフルリジン-チピラシルまたはフルキニチニブの既往治療は許可される
   2. BRAF変異腫瘍の患者はBRAF阻害剤による治療を受けていること
   3. マイクロサテライト不安定性高またはミスマッチ修復欠損腫瘍の患者は免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けていること
5. RECIST 1.1で定義される測定可能な疾患。 以前に照射された領域、または他の局所療法が施された領域にある病変は、そのような病変で進行が実証されている場合、測定可能とみなされる場合がある。
6. スクリーニング中および治療中に腫瘍生検を提供する意思と能力。 試験中、低リスクとみなされる生検は必須、中程度リスクの手順は任意、高リスクの手順は許可されない。
7. 試験薬投与前のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1

8. 患者は、スクリーニング中に以下のように定義される臓器および骨髄機能を有し、試験薬初回投与の7日以内に現地検査室で実施されていること：

   1. 絶対好中球数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L
   2. 血小板 ≥ 100 × 10⁹/L；スクリーニング検査評価の7日前までに輸血なし
   3. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
   4. 総ビリルビン ≤ 正常上限（ULN）
   5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ≤ 2.5 × ULN、または肝機能異常が基礎となる肝転移による場合は ≤ 5 × ULN
   6. 腎機能
   1. Cockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス（CrCl） ≥ 50 mL/分（実際体重使用）、または
   2. 慢性腎臓病疫学共同研究（CKD-EPI）クレアチニン式による推定糸球体濾過量（eGFR） ≥ 50 mL/分/1.73m²、または
   3. 測定クレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/分
   4. 注：推定CrClまたはeGFRが異常な場合、24時間尿採取によるクレアチニンクリアランス測定で正確な測定が得られる場合がある。

   g. 国際標準化比（INR） ≤ 1.5 × ULN、ただし患者が抗凝固療法を受けている場合は、患者が抗凝固剤の治療範囲内にある限り除く h. 尿中タンパク質 <100mcg（尿検査）または24時間尿中タンパク質 < 2グラム

9. サイクル1デイ1前の休薬または回復期間：

   1. 前回の全身的抗がん治療の最終投与から少なくとも21日以上
   2. 肝外腫瘍病変への緩和的放射線療法（≤ 10回分割または総線量 ≤30グレイ[Gy]）から少なくとも14日以上、または30 Gy超の放射線療法から少なくとも28日以上
   3. 肝内腫瘍病変への局所または局所療法（例：手術、放射線療法、肝動脈塞栓術、化学塞栓術、ラジオ波焼灼術、経皮的エタノール注入、または凍結療法）から少なくとも28日以上
   4. 大手術から少なくとも28日以上経過し、創傷治癒が十分に進行していること。 大手術は、主要体腔（腹部、頭蓋など）への著しく侵襲的な手順および/または広範な回復を要する手術（関節置換術）と定義される。 質問がある場合は医療モニターと相談すること。
10. NCI-CTCAE v.5に基づく、以前のがん療法による毒性がGrade ≤ 1。 脱毛および/または末梢感覚神経障害の場合はGrade 2が許可される。
11. C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は試験に適格となる。 治療を受けた患者は、試験介入開始の少なくとも1か月前に治療を完了しており、HCVウイルス量が定量限界以下であること。

12. 管理されたB型肝炎ウイルス（HBV）の患者は、以下の基準を満たす場合適格となる：

    1. HBVに対する抗ウイルス療法が少なくとも4週間投与されており、試験薬初回投与前のHBVウイルス量が500 IU/mL未満であること。 ウイルス量が100 IU/mL未満のHBV積極療法中の患者は、試験介入期間中同じ療法を継続すべきである。
    2. 抗B型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性、B型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性、抗B型肝炎表面抗体（HBs）陰性または陽性で、HBVウイルス量が100 IU/mL未満の患者は、HBV抗ウイルス予防は不要。
    3. 患者は、抗高血圧薬の有無にかかわらず適切に管理された血圧（BP）を有すること。これは、スクリーニング時のBP ≤ 150/90 mmHg、およびサイクル1デイ1の1週間前以内に抗高血圧薬の変更がないことと定義される。

除外基準:

1. 他の抗腫瘍薬または実験薬による治療を受けている患者。
2. サイクル1デイ1の7日前または5半減期（いずれか長い方）までに中止できないCYP3A4/5の強力または中等度阻害剤を併用投与している患者。
3. サイクル1デイ1の少なくとも14日前までに中止できないCYP3A4/5の強力または中等度誘導剤を併用投与している患者。
4. ギルバート症候群またはUGT1A1機能に影響を与える他の遺伝性疾患の既知の病歴のある患者。
5. テガビビントと化学的または生物学的組成が類似した化合物、または試験で使用される他の薬剤および賦形剤（食品・医薬品・化粧品（FD&C）イエローNo.5（タートラジン）またはNo.6（サンセットイエローFCF）へのアレルギー反応を含む）に対するアレルギー反応の既往歴。
6. 本試験で治療されている疾患以外の悪性疾患。 注：基底細胞癌、有棘細胞癌、または上皮内癌（例：乳癌、子宮頸部上皮内癌）で治癒的治療を受けた患者は除外されない。 その他の例外には、治癒的に治療され、サイクル1デイ1の3年以内に再発しておらず、かつ無治療で経過観察可能とみなされる悪性腫瘍が含まれる。
7. 末梢静脈または中心静脈アクセスの欠如、または薬剤投与または試験サンプル収集を妨げる状態。
8. カプセルまたは錠剤の嚥下不能。
9. 既知の中枢神経系（CNS）関与（癌性髄膜炎を含む）。
10. 進行中または活動性感染症（例外：HBV感染 - 選定基準参照）。
11. 従来の医学的介入（ベータ遮断薬または内視鏡治療）で治療されていない、重大な出血リスクのある大きな静脈瘤を有する患者。 既知の静脈瘤に対する従来の医学的介入が既に行われている患者の静脈瘤評価は、現地の標準治療に従い内視鏡で実施すべきである。
12. 試験薬開始前6か月以内の動脈または静脈血栓性/塞栓性イベント（脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、または肺塞栓症）。

13. 臨床的に有意な未管理の心疾患および/または心臓再分極異常、または高血圧（以下を含む）：

    • うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類 > II
    • 管理不良高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず収縮期血圧 >150 mmHgまたは拡張期血圧 > 90 mmHg）
    • 不安定狭心症または不整脈
    • ベースラインQTc（Fridericia） ≥ 450ミリ秒。 ペースメーカーや脚ブロックなどの要因によりQTc（Fridericia補正QT間隔）測定が不可能な場合、患者は心臓専門医により評価され、Torsades de PointまたはQTc延長に関連する他の罹患率の明らかな増加リスクがないことを文書化する必要がある。 そのような文書化があれば、患者は追加の医療モニターレビューに基づき適格となり得る。
    • 長QT症候群または特発性突然死または先天性長QT症候群の家族歴
    • サイクル1デイ1前6か月以内の心筋梗塞
    • 臨床的に有意な心膜疾患
14. 併用抗レトロウイルス療法中のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、薬物動態相互作用の可能性のため不適格。
15. 妊娠中および授乳中の女性は本試験から除外される。 テガビビントの発達中のヒト胎児への影響には催奇形性または堕胎作用の可能性がある。 授乳児における母親のテガビビント治療に二次的な有害事象の未知だが潜在的なリスクがある。
16. 妊娠可能な女性（WOCBP）およびWOCBPと性的に活発な男性で、試験参加期間中および投与終了後少なくとも6か月間（該当する場合）、ホルモン避妊薬（例：経口避妊薬、パッチ、腟リング、注射剤、インプラント）；子宮内避妊器具または子宮内システム；精管切除または卵管結紮などの高度な避妊法1つと、男性コンドーム、女性コンドーム、子宮頸管キャップ、ペッサリーまたは避妊スポンジなどの効果的な避妊法1つ、または禁欲のいずれかを使用することに同意しない者。 女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本試験に参加中の場合、直ちに担当医師に通知すべきである。
17. 試験責任医師の判断により、プロトコル遵守、患者によるICF署名、または本臨床試験への参加の適切さに影響を与える可能性のある他の臨床的に有意な疾患または状態。