A Tegavivint biztonságossága és hatékonysága áttétes vastagbélrákban szenvedő betegeknél

Bevonási kritériumok:

1. Aláírt tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (ICF)
2. Férfi vagy nő, 18 éves vagy idősebb

3. Hisztológiailag és/vagy citológiailag igazolt metastatikus vastagbél- és végbél-adenocarcinoma (minden más hisztológiai típus ki van zárva)

   a. Minden betegnél dokumentálni kell a RAS, BRAF és MSI/dMMR (mismatch repair deficiency) állapotot.

4. Betegségprogresszió vagy intolerancia ≥ 2 sorrendi szisztémás terápiával az előrehaladott/metastatikus betegségre, beleértve a következő korábbi terápiákat, hacsak nem ellenjavallt: fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán alapú kezelések, anti-vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) terápia, és ha RAS vad típusú, anti-epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) terápia.

   1. Megengedett a korábbi kezelés trifluridin-tipiracil vagy fruquintinib segítségével
   2. A BRAF-mutáns daganatokkal rendelkező betegeknek BRAF gátlóval kell kezelve lenniük
   3. A mikroszatellita-magas vagy mismatch repair hiányos daganatokkal rendelkező betegeknek immun checkpoint gátlókkal kell kezelve lenniük
5. A RECIST 1.1 által definiált mérhető betegség. Korábban besugárzott területen vagy más lokoregionális terápiának alávetett területen található léziók mérhetőnek tekinthetők, ha progresszió igazolható ezekben a léziókban.
6. Hajlandóság és képesség tumorbiopsziák biztosítására a szűrés során és a kezelés alatt. A vizsgálat során alacsony kockázatúnak ítélt biopsziák szükségesek, közepes kockázatú eljárások opcionálisak, és nem megengedettek a magas kockázatú eljárások.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0 vagy 1 az első vizsgálati termék adagolása előtt

8. A betegeknek az alábbiak szerint meghatározott szerv- és csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük a szűrés során, amelyet helyi laboratóriumok végeztek az első vizsgálati termék adagolásától számított 7 napon belül:

   1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Vérlemezke ≥ 100 × 10⁹/L; nincs vérátömlesztés a szűrési laborvizsgálat előtti 7 napban
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Teljes bilirubin ≤ felső határérték (ULN)
   5. Aspartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN vagy ≤ 5 × ULN, ha a májfunkciós eltérések alábbi májmetastázisból erednek
   6. Vese funkció
   1. Becsült kreatinin clearance (CrCl) ≥ 50 mL/perc a Cockcroft-Gault egyenlettel a tényleges testsúly felhasználásával, vagy
   2. Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥ 50 mL/perc/1,73 m² a Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kreatinin egyenlettel, vagy
   3. Mért kreatinin clearance ≥ 50 mL/perc
   4. Megjegyzés: Ha a becsült CrCl vagy eGFR abnormális, pontos mérés végezhető 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin clearance meghatározására.

   g. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN, kivéve ha a beteg antikoaguláns terápiát kap, feltéve, hogy a beteg a tervezett antikoagulánsok terápiás tartományán belül van h. Vizeletfehérje <100 mcg a vizeletvizsgálaton vagy 24 órás vizeletfehérje < 2 gramm

9. Kimosási vagy regenerációs időszak a 1. ciklus 1. napja előtt:

   1. Legalább 21 nap a korábbi szisztémás antirákos kezelés utolsó adagjától
   2. Legalább 14 nap a palliatív sugárkezeléstől (≤ 10 frakció vagy ≤30 gray [Gy] teljes dózis vagy legalább 28 nap a > 30 Gy sugárkezeléstől) extrahepaticus tumorléziókra
   3. Legalább 28 nap a májon belüli tumorléziók lokális vagy lokoregionális terápiájától (pl. sebészet, sugárterápia, májarteriális embolizáció, kemoembolizáció, rádiófrekvenciás abláció, percután etanol injekció vagy kryoabláció)
   4. Legalább 28 nap bármely nagyobb műtéttől és megfelelő sebgyógyulás történt. Nagy műtétként definiálható minden jelentősen invazív eljárás egy fő testüregbe (has, koponya stb.) és/vagy műtét, amely kiterjedt felépülést igényel (ízületi pótlás). Kérdések esetén kérjük, beszélje meg az orvosi monitorral.
10. ≤ 1. fokozatú toxicitás bármely korábbi rákterápia miatt az NCI-CTCAE v.5 szerint. 2. fokozat megengedett hajszőkihullás és/vagy perifériás érzőideg-károsodás esetén.
11. A korábbi Hepatitis C vírus (HCV) fertőzéssel rendelkező betegek jogosultak lesznek a vizsgálatra. A kezelt betegeknek legalább 1 hónappal a vizsgálati intervenció megkezdése előtt be kell fejezniük a kezelést, és a HCV vírusterhelésnek a kvantifikációs határ alatt kell lennie.

12. A kontrollált Hepatitis B vírus (HBV) fertőzéssel rendelkező betegek jogosultak lesznek, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

    1. Az HBV antivirális terápiát legalább 4 hétig kell alkalmazni, és az HBV vírusterhelésnek kevesebbnek kell lennie, mint 500 IU/mL a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Az aktív HBV terápián lévő betegeknek, akiknél a vírusterhelés 100 IU/mL alatt van, ugyanazon a terápián kell maradniuk a vizsgálati intervenció során.
    2. Azok a betegek, akik pozitívak az anti-hepatitis B mag antikaptest (HBcAb) szempontjából, negatívak a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) szempontjából, és negatívak vagy pozitívak az anti-hepatitis B felületi antikaptest (HBs) szempontjából, és akiknél az HBV vírusterhelés 100 IU/mL alatt van, nem igényelnek HBV antivirális profilaxist.
    3. A betegeknek megfelelően kontrollált vérnyomással (BP) kell rendelkezniük antihipertenzív gyógyszerek használata nélkül vagy mellett, amelyet a Szűrés során ≤ 150/90 Hgmm BP és antihipertenzív gyógyszerek változásának hiánya a 1. ciklus 1. napja előtti 1 héten belül definiál.

Kizárási kritériumok:

1. Más antineoplasztikus vagy kísérleti szerekkel kezelt betegek.
2. A CYP3A4/5 erős vagy közepes gátlóival egyidejűleg kezelt betegek, amelyeket nem lehet abbahagyni a 1. ciklus 1. napja előtt 7 nappal vagy 5 felezési idővel (attól függően, melyik a hosszabb).
3. A CYP3A4/5 erős vagy közepes indukálóival egyidejűleg kezelt betegek, amelyeket nem lehet abbahagyni legalább 14 nappal a 1. ciklus 1. napja előtt.
4. Gilbert-szindróma vagy más UGT1A1 funkciót befolyásoló genetikai állapotok ismert előzményével rendelkező betegek.
5. Allergiás reakciók előzménye a tegavivintéhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre vonatkozóan, vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekre és segédanyagokra, beleértve az élelmiszer-, gyógyszer- és kozmetikai (FD&C) sárga 5 (Tartrazin) vagy 6 (Naplemente sárga FCF) anyagokra való allergiás reakciókat.
6. Rákos betegség, kivéve az ebben a vizsgálatban kezeltet. Megjegyzés: A bőr bazális sejtes karcinómájával, a bőr laphámsejtes karcinómájával vagy carcinoma in situ-val (pl. emlő carcinoma, méhnyakrák in situ) rendelkező betegek, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva. További kivételek közé tartoznak a gyógyítóan kezelt és a 1. ciklus 1. napja előtti 3 éven belül nem visszatérő malignitások és bármely indolensnek tekintett és soha nem igényelt terápiát igénylő malignitás.
7. Perifériás vénás vagy centrális vénás hozzáférés hiánya vagy bármely olyan állapot, amely zavarná a gyógyszer beadását vagy a vizsgálati minták gyűjtését.
8. Kapszulák vagy tabletták lenyelésének képtelensége.
9. Ismert központi idegrendszeri (CNS) érintettség, beleértve a carcinomatosus meningitis-t.
10. Folyamatban lévő vagy aktív fertőzés (kivétel: HBV fertőzés - lásd bevonási kritériumok).
11. Nagy varicesszel rendelkező betegek, akik jelentős vérzés kockázatának vannak kitéve, és akiket nem kezelnek konvencionális orvosi intervencióval: béta blokkolókkal vagy endoszkópos kezeléssel. A varices értékelése azoknál a betegeknél, akiknél az ismert varices konvencionális orvosi intervenciója már folyamatban van, endoszkópiával kell elvégezni a helyi ellátási szabványok szerint.
12. Artériás vagy vénás thromboticus vagy embolicus események, mint például cerebrovascularis baleset (beleértve a tranziens ischaemiás rohamokat), mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszer kezdése előtti 6 hónapon belül.

13. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szívrepolarizációs rendellenesség, vagy hypertonia, beleértve az alábbiakat:

    • Kongestív szívelégtelenség, New York Heart Association (NYHA) > II. osztály
    • Kontrollálatlan hypertonia (szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy diasztolés nyomás > 90 Hgmm optimális orvosi kezelés ellenére)
    • Instabil angina pectoris vagy szívritmuszavar
    • Alapvonali QTc (Fridericia) ≥ 450 milliszekundum. Abban az esetben, ha a QTc (QT intervallum korrigált Fridericia) mérés nem lehetséges olyan tényezők miatt, mint pacemaker vagy bundle branch block, a beteget kardiológus értékelheti, akinek dokumentálnia kell, hogy nincs nyilvánvalóan megnövekedett kockázata a Torsades de Point vagy más, meghosszabbodott QTc-hez kapcsolódó morbiditásra. Ilyen dokumentációval a beteg további orvosi monitor felülvizsgálatával jogosult lehet.
    • Hosszú QT szindróma vagy családi anamnézis idiopathiás hirtelen halálról vagy congenitális hosszú QT szindrómáról
    • Myocard infarctus a 1. ciklus 1. napja előtti 6 hónapon belül
    • Klinikailag jelentős pericardialis betegség
14. Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív betegek kombinált antiretrovirális terápián inkompatibilisek a PK interakciók potenciálisa miatt.
15. A terhes és szoptató nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból. A tegavivint hatásai a fejlődő emberi magzatra potenciális teratogén vagy abortív hatásúak lehetnek. Ismeretlen, de potenciális kockázata van mellékhatásokra a szoptatott csecsemőkben a tegavivint anyával történő kezelése miatt.
16. Szaporodóképességű nők (WOCBP) és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak, akik nem egyeznek bele egy magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszer használatába, beleértve a hormonális fogamzásgátlókat (pl. kombinált orális fogamzásgátlók, tapasz, hüvelyi gyűrű, injekciók és implantátumok); intrauterin eszköz vagy rendszer; vazektómia vagy tubális ligáció; és egy hatékony fogamzásgátlási módszer, beleértve a férfi óvszert, női óvszert, méhnyakkalapot, pesszáriumot vagy fogamzásgátló szivacsot vagy a szexuális érintkezés mellőzését a vizsgálati részvétel időtartama alatt és legalább 6 hónapig a kezelés befejezése után (ha alkalmazható). Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
17. Bármely más klinikailag jelentős betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a protokollhoz való ragaszkodást, vagy a beteg ICF aláírását, vagy nem megfelelővé teheti a részvételt ebben a klinikai vizsgálatban.