Veiligheid en werkzaamheid van Tegavivint bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
2. Man of vrouw, 18 jaar of ouder

3. Histologisch en/of cytologisch gedocumenteerd gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom (alle andere histologische typen zijn uitgesloten)

   a. RAS-, BRAF- en MSI/dMMR (mismatch repair-deficiëntie) status voor elke patiënt moet zijn gedocumenteerd.

4. Ziekteprogressie of intolerantie voor ≥ 2 lijnen systemische therapie voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte, inclusief de volgende eerdere therapieën tenzij gecontra-indiceerd: fluoropyrimidine-, oxaliplatin- en irinotecan-gebaseerde regimes, een anti-vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) therapie, en indien RAS wild-type, een anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR) therapie.

   1. Eerdere behandeling met trifluridine-tipiracil of fruquintinib is toegestaan
   2. Patiënten met BRAF-gemuteerde tumoren moeten zijn behandeld met een BRAF-remmer
   3. Patiënten met microsatelliet-hoge of mismatch repair-deficiënte tumoren moeten zijn behandeld met immuuncheckpointremmers
5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. Laesies gelegen in een eerder bestraald gebied, of in een gebied onderworpen aan andere loco-regionale therapie, kunnen als meetbaar worden beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies.
6. Bereidheid en vermogen om tumorbiopten te verstrekken tijdens screening en tijdens behandeling. In de studie zijn biopten met laag risico vereist, procedures met matig risico zijn optioneel, en geen procedures met hoog risico zijn toegestaan.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct(en)

8. Patiënten moeten orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd tijdens screening en uitgevoerd door lokale laboratoria binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksproduct(en):

   1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/L; geen transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening laboratoriumbeoordeling
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dL
   4. Totaal bilirubine ≤ bovengrens normaal (ULN)
   5. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN of ≤ 5 × ULN als leverfunctieafwijkingen te wijten zijn aan onderliggende levermetastasen
   6. Nierfunctie
   1. Geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking met gebruik van actueel lichaamsgewicht, of
   2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73m² volgens de Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Creatinine-vergelijking, of
   3. Gemeten creatinineklaring ≥ 50 mL/min
   4. Opmerking: Als geschatte CrCl of eGFR abnormaal is, kan nauwkeurige meting worden verkregen door 24-uurs urineverzameling om creatinineklaring te meten.

   g. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang de patiënt binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen is h. Eiwit in urine <100mcg bij urinetest of 24-uurs urine-eiwit < 2 gram

9. Uitwas- of herstelperiode vóór Dag 1 van Cyclus 1:

   1. Minstens 21 dagen na de laatste dosis eerdere systemische antikankertherapie
   2. Minstens 14 dagen na palliatieve radiotherapie (≤ 10 fracties of ≤30 gray [Gy] totale dosis of minstens 28 dagen na radiotherapie > 30 Gy) voor extrahepatische tumorlaesies
   3. Minstens 28 dagen na lokale of loco-regionale therapie van intrahepatische tumorlaesies (bijv., chirurgie, radiotherapie, hepatische arteriële embolisatie, chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie, percutane ethanolinjectie, of cryoablatie)
   4. Minstens 28 dagen na elke grote chirurgie en adequate wondgenezing heeft plaatsgevonden. Grote chirurgie wordt gedefinieerd als elke significant invasieve procedure in een grote lichaamsholte (buik, schedel etc.) en/of chirurgie die uitgebreid herstel vereist (gewrichtsvervanging). Bespreek met de medische monitor als er vragen zijn.
10. Graad ≤ 1 toxiciteit als gevolg van eerdere kankertherapie volgens NCI-CTCAE v.5. Graad 2 is toegestaan in geval van alopecia en/of perifere sensorische neuropathie.
11. Patiënten met voorgeschiedenis van Hepatitis C-virus (HCV) infectie komen in aanmerking voor de studie. De behandelde patiënten moeten hun behandeling minstens 1 maand vóór start studie-interventie hebben voltooid en HCV-virale lading moet onder de detectiegrens zijn.

12. Patiënten met gecontroleerd Hepatitis B-virus (HBV) komen in aanmerking als zij voldoen aan de volgende criteria:

    1. Antivirale therapie voor HBV moet minstens 4 weken zijn gegeven, en HBV-virale lading moet minder dan 500 IE/mL zijn vóór eerste dosis studiegeneesmiddel. Patiënten op actieve HBV-therapie met virale ladingen onder 100 IE/mL moeten dezelfde therapie blijven gebruiken gedurende de studie-interventie.
    2. Patiënten die positief zijn voor anti-hepatitis B kernantilichaam (HBcAb), negatief voor hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg), en negatief of positief voor anti-hepatitis B oppervlakteantilichaam (HBs), en die een HBV-virale lading onder 100 IE/mL hebben, vereisen geen HBV-antivirale profylaxe.
    3. Patiënten moeten adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) hebben met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP ≤ 150/90 mm Hg bij Screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voor Cyclus 1 Dag 1.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten die therapie krijgen met andere antineoplastische of experimentele middelen.
2. Patiënten die gelijktijdige sterke of matige remmers van CYP3A4/5 krijgen die niet kunnen worden gestaakt 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór Cyclus 1 Dag 1.
3. Patiënten die gelijktijdige sterke of matige inductoren van CYP3A4/5 krijgen die niet minstens 14 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 kunnen worden gestaakt.
4. Patiënten met bekende voorgeschiedenis van syndroom van Gilbert of andere genetische aandoeningen die de UGT1A1-functie beïnvloeden.
5. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tegavivint, of andere middelen en hulpstoffen gebruikt in de studie inclusief allergische reacties op Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Yellow No. 5 (Tartrazine) of No. 6 (Sunset Yellow FCF).
6. Kwaadaardige ziekte, anders dan die behandeld wordt in deze studie. Opmerking: Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ (bijv., borstcarcinoom, cervixcarcinoom in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten. Andere uitzonderingen zijn maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekeerd binnen 3 jaar voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 en elke maligniteit beschouwd als indolent en die nooit therapie heeft vereist.
7. Gebrek aan perifere veneuze of centrale veneuze toegang of elke aandoening die zou interfereren met toediening van geneesmiddel of verzameling van studiemonsters.
8. Onvermogen om capsules of tabletten in te slikken.
9. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) inclusief carcinomateuze meningitis.
10. Lopende of actieve infectie (uitzondering: HBV-infectie - zie inclusiecriteria).
11. Patiënten met grote varices met risico op significante bloeding die niet worden behandeld met conventionele medische interventie: bètablokkers of endoscopische behandeling. Beoordeling van varices voor patiënten bij wie conventionele medische interventie voor bekende varices al plaatsvindt, moet worden uitgevoerd door endoscopie volgens lokale standaard van zorg.
12. Arteriële of veneuze trombotische of embolische gebeurtenissen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose, of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan start studiegeneesmiddel.

13. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, of hypertensie inclusief een van de volgende:

    • Congestief hartfalen, New York Heart Association (NYHA) > Klasse II
    • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
    • Onstabiele angina pectoris of hartritmestoornis
    • Baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 milliseconden. Indien een QTc (QT-interval gecorrigeerd Fridericia) meting niet mogelijk is door factoren zoals pacemaker of bundeltakblok, kan de patiënt worden geëvalueerd door een cardioloog die moet documenteren dat er geen duidelijk verhoogd risico is op Torsades de Pointes of andere morbiditeit geassocieerd met verlengde QTc. Met dergelijke documentatie kan de patiënt in aanmerking komen na aanvullend medisch monitorreview.
    • Lange QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotse dood of congenitaal lang QT-syndroom
    • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
    • Klinisch significante pericardiale ziekte
14. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op combinatie antiretrovirale therapie komen niet in aanmerking vanwege potentieel voor PK-interacties.
15. Zwangere en borstvoeding gevende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie. De effecten van tegavivint op de zich ontwikkelende menselijke foetus hebben potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Er is een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zogende zuigelingen secundair aan behandeling van de moeder met tegavivint.
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP die niet instemmen met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode, inclusief hormonale anticonceptiva (bijv., gecombineerde orale anticonceptiva, pleister, vaginale ring, injecties, en implantaten); intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem; vasectomie of tubaligatie; en één effectieve anticonceptiemethode, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom, cervicaal kapje, diafragma of anticonceptiespons of zich onthouden van seks gedurende de deelname aan de studie en voor minstens 6 maanden na voltooiing van dosering (indien van toepassing). Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
17. Elke andere klinisch significante ziekte of aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol kan beïnvloeden, of de ondertekening van de ICF door de patiënt, of deelname aan deze klinische studie ongeschikt maakt.