Studie fáze I ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky GSK2118436 u subjektů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnut písemný informovaný souhlas.
• 18 let nebo starší. Subjekty zařazené do midazolamové kohorty musí být mladší než 65 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidního nádoru, který nereaguje na standardní terapie nebo pro který neexistuje schválená či kurativní terapie. Subjekty musí mít BRAF mutant pozitivní nádory.
• Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Muži musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu. Kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léčiva do 16 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má potenciál neplodit děti nebo je postmenopauzální, jak je definováno v protokolu. Žena ve fertilním věku se může zúčastnit, pokud souhlasí s použitím jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu.
• Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno v protokolu.
• Část 2/Kohorty A, B a C: Musí mít radiologicky a/nebo klinicky dokumentované onemocnění s alespoň jednou měřitelnou lézí, jak je definováno podle kritérií RECIST.
• Část 2/Pouze kohorta C: Musí mít BRAF pozitivní melanom s mutací V600E.

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupuje léčbu rakoviny (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická léčba, hormonální léčba, operace a/nebo embolizace nádoru).
• Použití testovaného protirakovinného léku během 28 dnů před první dávkou GSK2118436.
• Současné užívání zakázaného léku, jak je definováno v protokolu, nebo vyžaduje kterýkoli z těchto léků během léčby GSK2118436.
• Současné použití terapeutického warfarinu.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během 4 týdnů před první dávkou. Omezená radioterapie během 2 týdnů před první dávkou.
• Chemoterapeutické režimy se zpožděnou toxicitou během čtyř týdnů před první dávkou (6 týdnů u předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu C). Chemoterapeutické režimy podávané kontinuálně nebo každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během 2 týdnů před první dávkou.
• Nevyřešená toxicita vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 3.0 stupeň 1 z předchozí protirakovinné terapie s výjimkou alopecie, pokud s tím GSK Medical Monitor a zkoušející nesouhlasí.
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Historie známé infekce HIV.
• Primární malignita centrálního nervového systému.
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy. Subjekty dříve léčené pro tyto stavy, které jsou asymptomatické a bez kortikosteroidů po dobu alespoň dvou týdnů, jsou povoleny. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu alespoň 3 měsíců s ověřením zobrazením (MRI mozku dokončeno při screeningu). Subjektům není povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy (EIAED). V části 2 studie mohou být se souhlasem lékařského monitoru GSK zařazeni jedinci s asymptomatickými, neléčenými metastázami v mozku, které nebyly stabilní po dobu 3 měsíců. Tyto subjekty mohou být na stabilní dávce kortikosteroidů.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 6 měsíců před návštěvou screeningu.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
• Souběžný stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil dodržování protokolu.
• QTc interval větší nebo rovný 480 ms.
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během 24 týdnů před první dávkou.
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Abnormální morfologie srdeční chlopně (subjekty s minimálními abnormalitami mohou být zařazeny do studie se souhlasem lékařského monitoru GSK).
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné se studovaným lékem nebo pomocné látky, jak je popsáno v protokolu (k dnešnímu dni nejsou známy žádné léky schválené FDA chemicky příbuzné s GSK2118436).
• Těhotná nebo kojící samice.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekty se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
• Pacienti pozitivní na HPV. Vstup do studie povolen pouze na základě uvážení subjektu a zkoušejícího po informovaném souhlasu ohledně diskuse o riziku infekce papilomavirem. Pokud jsou tyto subjekty zapsány, musí k sexuální aktivitě používat kondomy bez ohledu na použití jiných antikoncepčních opatření a stav plodnosti.
• Předchozí léčba inhibitorem BRAF nebo MEK, pokud to neschválí lékař GSK.