Ribociclib a doxorubicin v léčbě pacientů s metastatickými nebo pokročilými sarkomy měkkých tkání, které nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzená diagnóza středního nebo vysokého stupně sarkomu měkkých tkání, pro kterou je vhodnou terapií doxorubicin v monoterapii, mimo jiné včetně:

  • Synoviální sarkom
  • Fibrosarkom
  • Nediferencovaný sarkom
  • liposarkom
  • Leiomyosarkom
  • Angiosarkom
  • Zhoubný nádor pochvy periferního nervu
  • Pleomorfní rhabdomyosarkom
  • Myxofibrosarkom
  • Epiteloidní sarkom
  • Nediferencovaný pleomorfní sarkom
• Lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické onemocnění bez dostupné standardní kurativní terapie
• Protein asociovaný s retinoblastomem (pRb) z archivní nádorové tkáně pozitivní imunohistochemicky (IHC)
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Budou zahrnuty všechny rasy a etnické skupiny; pouze pro subjekty ve věku 12–18 let musí být plocha tělesného povrchu (BSA) >= 1,28 m^2
• Ejekční frakce >= 50 % podle echokardiogramu nebo skenování s více hradly (MUGA)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v moči v době screeningu a do 14 dnů před plánovanou první dávkou ribociklibu
• Ochota používat adekvátní antikoncepci v průběhu studie a po dobu 3 týdnů po vysazení studovaného léku

• Splňuje následující standardní parametry 12svodové elektrokardiografie (EKG) při screeningu (definované jako průměr z trojitého EKG; EKG provedené v triplikátech nemají definovaný interval mezi hodnoceními):

  • Korigovaný QT pomocí Fridericiina korekčního vzorce (QTcF) interval při screeningu < 450 ms pro muže a < 470 ms pro ženy (s použitím Fridericiovy korekce)
  • Klidová tepová frekvence = < 100 tepů za minutu (bpm)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 K/cu mm
• Krevní destičky (bez transfuze během předchozích 7 dnů) >= 100 K/cm3
• Hemoglobin (bez transfuze během předchozích 7 dnů) >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin < ústavní horní hranice normálu (ULN), s výjimkou subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem, pro které =< 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT) v nepřítomnosti jaterních metastáz: =< 2,5 x ULN; pokud má subjekt jaterní metastázy: < 5 x ULN
• Sérový kreatinin < 1,7 mg/dl
• Draslík v rámci ústavního normálního limitu (WNL)
• Upravený vápník WNL
• Hořčík WNL

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5

  • Použití rivaroxabanu, apixabanu, edoxabanu nebo warfarinu je vylučovacím kritériem; povolena je léčba heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), dabigatranem nebo fondaparinuxem
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou vymizely na =< stupeň 1 nebo byly zkoušejícím stanoveny jako klinicky stabilní

• Absolvoval předchozí terapie podle níže uvedených kritérií:

  • Cytotoxická chemoterapie – alespoň 21 dní od poslední dávky před první dávkou ribociklibu
  • Inhibitory s malou molekulou - alespoň 14 dní od poslední dávky před první dávkou ribociklibu
  • Monoklonální protilátky - alespoň 3 poločasy od poslední dávky před první dávkou ribociklibu; výjimka: denosumab pro kostní metastázy je přípustný
  • Imunoterapie (např. nádorové vakcíny) - alespoň 42 dní od poslední dávky před první dávkou ribociklibu
  • Radiace – alespoň 14 dní od poslední dávky před první dávkou ribociklibu
• Schopný polykat kapsle
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas; subjekt podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s nádory nízkého stupně (histologický stupeň 1/3)

• Histologická diagnóza, pro kterou NENÍ doxorubicin v monoterapii vhodnou terapií, včetně, ale bez omezení na:

  • Alveolární nebo embryonální rabdomyosarkom
  • Ewingsův sarkom nebo primitivní neuroektodermální nádor (PNET)
  • Osteosarkom
  • Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
• Předchozí systémová léčba antracykliny pro jakoukoli indikaci
• Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku ribociclibu nebo doxorubicinu (včetně arašídů a sóji)

• V současné době dostáváte některý z následujících léků, které nelze přerušit alespoň 7 dní před zahájením studie:

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
  • Léky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné doplňky, jako je třezalka tečkovaná; užívání marihuany nebo jejích derivátů je povoleno ve státech se zákony povolujícími užívání rekreační nebo léčebné marihuany

• Nekontrolovaný interkurentní zdravotní stav včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III-IV)
  • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Nekontrolovaná srdeční arytmie nebo arytmie vyžadující jinou léčbu než betablokátor
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozil soulad s protokolem (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida atd.)

• Souběžná malignita nebo malignita během 3 let před zahájením studie léku, s výjimkou:

  • Malignity, které dokončily terapii a jejich lékař je považuje za méně než 30% riziko relapsu, popř.
  • Malignity nevyžadující léčbu (např. RAI stadium 0 chronické lymfocytární leukémie [CLL])

• Postižení centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea/zvracení/průjem, malabsorpční syndrom nebo velká resekce tenkého střeva)
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze (testování není povinné); POZNÁMKA: HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s ribociclibem; navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou provedeny vhodné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii
• Systolický krevní tlak (SBP) > 160 mmHg nebo < 90 mmHg při screeningu; pokud je počáteční screening SBP mimo vhodné rozmezí, krevní tlak může být po intervenci znovu zkontrolován; Před zahájením studie musí být SBP zdokumentován jako stabilní a ve vhodném rozmezí
• V současné době užíváte rivaroxaban, apixaban, endoxaban, warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od warfarinu; povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), dabigatranem nebo fondaparinuxem; při přechodu ze zakázaného antikoagulancia je před zahájením ribociclibu vyžadováno vymytí minimálně 7 dní od poslední dávky zakázaného léku
• Účast v předchozí výzkumné intervenční studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
• Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie léku nebo se nezotavil z chirurgických komplikací (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
• Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo torsades de pointes
• Anamnéza nedodržování léčebného režimu nebo neschopnosti udělit souhlas
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy; kojení by mělo být přerušeno