Рибоциклиб и доксорубицин в лечении пациентов с метастатическими или распространенными саркомами мягких тканей, которые не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Патологоанатомически подтвержденный диагноз саркомы мягких тканей средней или высокой степени злокачественности, для которой подходит монотерапия доксорубицином, включая, но не ограничиваясь:

  • Синовиальная саркома
  • фибросаркома
  • Недифференцированная саркома
  • Липосаркома
  • лейомиосаркома
  • Ангиосаркома
  • Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов
  • Плеоморфная рабдомиосаркома
  • Миксофибросаркома
  • Эпителиоидная саркома
  • Недифференцированная плеоморфная саркома
• Местно-распространенное нерезектабельное или метастатическое заболевание без стандартной лечебной терапии
• Белок, ассоциированный с ретинобластомой (pRb), в архивной опухолевой ткани положительный при иммуногистохимии (ИГХ)
• Поддающееся измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 критерии
• Будут включены все расы и этнические группы; только для лиц в возрасте от 12 до 18 лет площадь поверхности тела (ППТ) должна быть >= 1,28 м^2
• Фракция выброса >= 50% по эхокардиограмме или сканированию с множественными воротами (MUGA)
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) на беременность во время скрининга и в течение 14 дней до запланированной первой дозы рибоциклиба.
• Готовы использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 3 недель после прекращения приема исследуемого препарата.

• Соответствует следующим стандартным параметрам электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях при скрининге (определяется как среднее значение трех повторных ЭКГ; ЭКГ, сделанные в трех повторах, не имеют определенного интервала между оценками):

  • Скорректированный интервал QT с использованием формулы коррекции Фридериции (QTcF) при скрининге < 450 мс для мужчин и < 470 мс для женщин (с использованием поправки Фридериции)
  • ЧСС в покое = < 100 ударов в минуту (уд/мин)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 К/мм3
• Тромбоциты (без переливания в течение предшествующих 7 дней) >= 100 К/мм3
• Гемоглобин (без переливания в течение предшествующих 7 дней) >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин < установленного верхнего предела нормы (ВГН), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера, для которых = < 3,0 x ВГН или прямой билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT) при отсутствии метастазов в печень: = < 2,5 x ULN; если у субъекта есть метастазы в печень: < 5 x ULN
• Креатинин сыворотки < 1,7 мг/дл
• Калий в пределах институциональной нормы (WNL)
• Скорректированный кальциевый WNL
• Магний WNL

• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5

  • Использование ривароксабана, апиксабана, эдоксабана или варфарина является критерием исключения; разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), дабигатраном или фондапаринуксом
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, разрешились до =< степени 1 или признаны исследователем клинически стабильными.

• Завершил предшествующую терапию в соответствии с критериями ниже:

  • Цитотоксическая химиотерапия - не менее 21 дня с момента последней дозы до первой дозы рибоциклиба.
  • Низкомолекулярные ингибиторы - не менее 14 дней с момента последней дозы до первой дозы рибоциклиба.
  • Моноклональные антитела - не менее 3 периодов полувыведения с момента последней дозы до первой дозы рибоциклиба; исключение: разрешен деносумаб при костных метастазах
  • Иммунотерапия (например, противоопухолевые вакцины) - не менее 42 дней с момента последней дозы до первой дозы рибоциклиба
  • Облучение - не менее 14 дней с момента последней дозы до первой дозы рибоциклиба.
• Возможность глотать капсулы
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия; субъект подписал информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола

Критерий исключения:

• Субъекты с опухолями низкой степени злокачественности (гистологическая степень 1/3)

• Гистологический диагноз, при котором монотерапия доксорубицином НЕ является подходящей терапией, включая, но не ограничиваясь:

  • Альвеолярная или эмбриональная рабдомиосаркома
  • Саркома Юинга или примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО)
  • остеосаркома
  • Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST)
• Предшествующая системная терапия антрациклинами по любым показаниям
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба или доксорубицина (включая арахис и сою)

• В настоящее время принимает любой из следующих препаратов, прием которых не может быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема исследуемого препарата:

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Травяные добавки, такие как зверобой; использование марихуаны или ее производных разрешено в штатах, где законы разрешают использование рекреационной или медицинской марихуаны.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  • Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
  • Неконтролируемая сердечная аритмия или аритмия, требующая лечения, кроме бета-блокаторов
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит и др.)

• Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением:

  • Злокачественные новообразования, которые завершили терапию и, по мнению их лечащего врача, имеют риск рецидива менее 30%, или
  • Злокачественные новообразования, не требующие лечения (например, RAI стадии 0, хронический лимфолейкоз [ХЛЛ])

• Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ следующим критериям:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота/рвота/диарея, синдром мальабсорбции или обширная резекция тонкой кишки)
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не обязательно); ПРИМЕЧАНИЕ. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с рибоциклибом; кроме того, эти субъекты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга; соответствующие исследования будут проведены на субъектах, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, по показаниям
• Систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. при скрининге; если при первоначальном скрининге САД выходит за допустимые пределы, артериальное давление может быть повторно проверено после вмешательства; САД должно быть задокументировано как стабильное и находится в приемлемом диапазоне до начала приема исследуемого препарата.
• В настоящее время получает ривароксабан, апиксабан, эндоксабан, варфарин или другой антикоагулянт, производный от варфарина; разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), дабигатраном или фондапаринуксом; при переходе с запрещенного антикоагулянта перед началом приема рибоциклиба требуется минимум 7-дневный отмыв от последней дозы запрещенного препарата.
• Участие в предшествующем исследовательском интервенционном исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или отсутствие восстановления после хирургических осложнений (биопсия опухоли не считается серьезной операцией)
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или пируэтная желудочковая тахикардия в анамнезе.
• Несоблюдение режима лечения или невозможность дать согласие в анамнезе
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины; грудное вскармливание следует прекратить