Ribociclib en doxorubicine bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of gevorderde wekedelensarcomen die niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigde diagnose van intermediair of hooggradig wekedelensarcoom waarvoor doxorubicine als monotherapie een geschikte therapie is, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Synoviaal sarcoom
  • Fibrosarcoom
  • Ongedifferentieerd sarcoom
  • liposarcoom
  • Leiomyosarcoom
  • angiosarcoom
  • Kwaadaardige perifere zenuwschedetumor
  • Pleomorf rhabdomyosarcoom
  • Myxofibrosarcoom
  • Epithelioïde sarcoom
  • Ongedifferentieerd pleomorf sarcoom
• Lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte waarvoor geen standaard curatieve therapie beschikbaar is
• Archieftumorweefsel retinoblastoom-geassocieerd eiwit (pRb) positief door immunohistochemie (IHC)
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST) 1.1 criteria
• Alle rassen en etnische groepen zullen worden opgenomen; alleen voor proefpersonen in de leeftijd van 12-18 jaar moet het lichaamsoppervlak (BSA) >= 1,28 m^2 zijn
• Ejectiefractie van >= 50% door echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG)-zwangerschapstest hebben op het moment van screening en binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis ribociclib
• Bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie en gedurende 3 weken na stopzetting van de studiemedicatie

• Voldoet aan de volgende standaard 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG)-parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's; ECG's die in drievoud zijn uitgevoerd, hebben geen gedefinieerd interval tussen beoordelingen):

  • Gecorrigeerde QT met behulp van Fridericia's correctieformule (QTcF) interval bij screening < 450 msec voor mannen en < 470 msec voor vrouwen (met behulp van Fridericia's correctie)
  • Hartslag in rust =< 100 slagen per minuut (bpm)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 K/m3
• Bloedplaatjes (geen transfusie binnen de voorafgaande 7 dagen) >= 100 K/m3
• Hemoglobine (geen transfusie binnen de voorafgaande 7 dagen) >= 9,0 g/dl
• Totaal bilirubine < institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve voor proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert, waarvoor =< 3,0 x ULN of direct bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT) bij afwezigheid van levermetastasen: =< 2,5 x ULN; als de proefpersoon levermetastasen heeft: < 5 x ULN
• Serumcreatinine < 1,7 mg/dL
• Kalium binnen institutionele normaalgrens (WNL)
• Gecorrigeerd calcium WNL
• Magnesium WNL

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5

  • Gebruik van rivaroxaban, apixaban, edoxaban of warfarine is een uitsluitingscriterium; therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), dabigatran of fondaparinux is toegestaan
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten verdwenen tot =< graad 1 of werden door de onderzoeker als klinisch stabiel beschouwd

• Heeft eerdere therapieën voltooid volgens de onderstaande criteria:

  • Cytotoxische chemotherapie - ten minste 21 dagen na de laatste dosis voorafgaand aan de eerste dosis ribociclib
  • Kleinmoleculaire remmers - ten minste 14 dagen na de laatste dosis voorafgaand aan de eerste dosis ribociclib
  • Monoklonale antilichamen - ten minste 3 halfwaardetijden sinds de laatste dosis voorafgaand aan de eerste dosis ribociclib; uitzondering: denosumab bij botmetastasen is toegestaan
  • Immunotherapie (bijv. tumorvaccins) - ten minste 42 dagen sinds de laatste dosis voorafgaand aan de eerste dosis ribociclib
  • Straling - ten minste 14 dagen sinds de laatste dosis voorafgaand aan de eerste dosis ribociclib
• Capsules kunnen slikken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting > 3 maanden
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen; de proefpersoon heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met laaggradige tumoren (histologische graad 1/3)

• Histologische diagnose waarvoor doxorubicine als monotherapie GEEN geschikte therapie is, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Alveolair of embryonaal rabdomyosarcoom
  • Ewings-sarcoom of primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET)
  • Osteosarcoom
  • Gastro-intestinale stromale tumor (GIST)
• Voorafgaande systemische therapie met een anthracycline voor elke indicatie
• Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib of doxorubicine (inclusief voor pinda's en soja)

• Momenteel krijgt u een van de volgende middelen die niet kunnen worden stopgezet ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Medicijnen met een smal therapeutisch venster die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Kruidensupplementen, zoals sint-janskruid; het gebruik van marihuana of zijn derivaten is toegestaan ​​in staten met statuten die het gebruik van recreatieve of medische marihuana toestaan

• Ongecontroleerde bijkomende medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde infectie
  • Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV)
  • Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Ongecontroleerde hartritmestoornissen of hartritmestoornissen die andere medicatie dan bètablokkers vereisen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, enz.)

• Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve:

  • Maligniteiten die de therapie hebben voltooid en door hun arts worden beschouwd als een risico op terugval van minder dan 30%, of
  • Maligniteiten waarvoor geen behandeling nodig is (bijv. RAI stadium 0 chronische lymfatische leukemie [CLL])

• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid/braken/diarree, malabsorptiesyndroom of ernstige resectie van de dunne darm)
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen niet verplicht); OPMERKING: HIV-positieve proefpersonen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ribociclib; bovendien lopen deze proefpersonen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; passende onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij proefpersonen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, indien geïndiceerd
• Systolische bloeddruk (SBD) > 160 mmHg of < 90 mmHg bij screening; als de eerste screening SBP buiten het in aanmerking komende bereik valt, kan de bloeddruk na interventie opnieuw worden gecontroleerd; SBP moet worden gedocumenteerd als stabiel en binnen het in aanmerking komende bereik voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• momenteel rivaroxaban, apixaban, endoxaban, warfarine of een ander van warfarine afgeleid antistollingsmiddel gebruikt; therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), dabigatran of fondaparinux is toegestaan; als u overschakelt van een verboden antistollingsmiddel, is een minimale wash-out van 7 dagen vanaf de laatste dosis van de verboden medicatie vereist voordat met ribociclib wordt gestart
• Deelname aan een eerdere experimentele interventionele studie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is
• Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van chirurgische complicaties (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie)
• Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom of torsades de pointes
• Geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen; borstvoeding moet worden gestaakt