Rybocyklib i doksorubicyna w leczeniu pacjentów z przerzutowymi lub zaawansowanymi mięsakami tkanek miękkich, których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone patologicznie rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich o średnim lub wysokim stopniu złośliwości, w przypadku którego odpowiednią terapią jest doksorubicyna w monoterapii, w tym między innymi:

  • mięsak maziówkowy
  • włókniakomięsak
  • Niezróżnicowany mięsak
  • tłuszczakomięsak
  • mięśniakomięsak gładkokomórkowy
  • naczyniakomięsak
  • Złośliwy guz z osłonek nerwów obwodowych
  • Pleomorficzny mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy
  • włókniakomięsak śluzowaty
  • Mięsak nabłonkowaty
  • Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny
• Miejscowo zaawansowana choroba nieoperacyjna lub z przerzutami, przy braku dostępnej standardowej terapii leczniczej
• Archiwalne białko tkanki nowotworowej związane z siatkówczakiem (pRb) dodatnie w badaniu immunohistochemicznym (IHC)
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Wszystkie rasy i grupy etniczne zostaną uwzględnione; tylko dla osób w wieku od 12 do 18 lat powierzchnia ciała (BSA) musi wynosić >= 1,28 m^2
• Frakcja wyrzutowa >= 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w moczu w czasie badania przesiewowego i w ciągu 14 dni przed planowaną pierwszą dawką rybocyklibu
• Chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 3 tygodnie po odstawieniu badanego leku

• Spełnia następujące standardowe parametry elektrokardiografii (EKG) z 12 odprowadzeń podczas badania przesiewowego (zdefiniowane jako średnia z trzech powtórzeń EKG; EKG wykonane w trzech powtórzeniach nie mają określonego odstępu między ocenami):

  • Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii (QTcF) podczas badania przesiewowego < 450 ms dla mężczyzn i < 470 ms dla kobiet (przy użyciu poprawki Fridericia)
  • Tętno spoczynkowe =< 100 uderzeń na minutę (bpm)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 K/mm3
• Płytki krwi (brak transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni) >= 100 K/mm3
• Hemoglobina (bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni) >= 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita < instytucjonalna górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta, dla których =< 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT) przy braku przerzutów do wątroby: =< 2,5 x GGN; jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby: < 5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,7 mg/dl
• Potas w granicach normy instytucjonalnej (WNL)
• Skorygowany WNL wapnia
• Magnez WNL

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5

  • Stosowanie rywaroksabanu, apiksabanu, edoksabanu lub warfaryny jest kryterium wykluczenia; dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), dabigatranem lub fondaparynuksem
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem ustąpiły do ​​stopnia =< 1. lub zostały uznane przez badacza za stabilne klinicznie

• Ukończył wcześniejsze terapie zgodnie z poniższymi kryteriami:

  • Chemioterapia cytotoksyczna – co najmniej 21 dni od ostatniej dawki przed podaniem pierwszej dawki rybocyklibu
  • Inhibitory drobnocząsteczkowe – co najmniej 14 dni od ostatniej dawki przed podaniem pierwszej dawki rybocyklibu
  • Przeciwciała monoklonalne – co najmniej 3 okresy półtrwania od ostatniej dawki przed podaniem pierwszej dawki rybocyklibu; wyjątek: denosumab w przypadku przerzutów do kości jest dopuszczalny
  • Immunoterapia (np. szczepionki przeciwnowotworowe) – co najmniej 42 dni od ostatniej dawki przed podaniem pierwszej dawki rybocyklibu
  • Promieniowanie - co najmniej 14 dni od ostatniej dawki przed pierwszą dawką rybocyklibu
• Potrafi połykać kapsułki
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody; podmiot podpisał świadomą zgodę (ICF) przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z guzami o niskim stopniu złośliwości (stopień histologiczny 1/3)

• Rozpoznanie histologiczne, dla którego doksorubicyna w monoterapii NIE jest odpowiednią terapią, w tym między innymi:

  • Mięsak prążkowanokomórkowy lub zarodkowy
  • Mięsak Ewinga lub prymitywny guz neuroektodermalny (PNET)
  • Kostniakomięsak
  • Guz podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST)
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa antracyklinami z dowolnego wskazania
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu lub doksorubicyny (w tym na orzeszki ziemne i soję)

• Obecnie otrzymujący którykolwiek z poniższych leków, którego nie można odstawić na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku:

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Suplementy ziołowe, takie jak ziele dziurawca; używanie marihuany lub jej pochodnych jest dozwolone w państwach, w których przepisy zezwalają na używanie marihuany rekreacyjnej lub medycznej

• Niekontrolowany współistniejący stan zdrowia, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana infekcja
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association [NYHA])
  • Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Niekontrolowana arytmia serca lub arytmia wymagająca leczenia innego niż beta-bloker
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne współistniejące poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne, które w ocenie badacza mogłyby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe czynne zapalenie wątroby itp.)

• Jednoczesny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem:

  • Nowotwory złośliwe, które zakończyły terapię i są uważane przez lekarza za mniej niż 30% ryzyka nawrotu lub
  • Nowotwory złośliwe niewymagające leczenia (np. przewlekła białaczka limfocytowa RAI w stadium 0 [CLL])

• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności/wymioty/biegunka, zespół złego wchłaniania lub duża resekcja jelita cienkiego)
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe); UWAGA: Osoby zakażone wirusem HIV w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z rybocyklibem; ponadto ci osobniki są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą szpik; odpowiednie badania zostaną podjęte u osób otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 mmHg lub < 90 mmHg podczas badania przesiewowego; jeśli wstępne badanie przesiewowe SBP jest poza dopuszczalnym zakresem, ciśnienie krwi może zostać ponownie sprawdzone po interwencji; SBP musi być udokumentowane jako stabilne i mieszczące się w dopuszczalnym zakresie przed rozpoczęciem badania leku
• Obecnie przyjmuje rywaroksaban, apiksaban, endoksaban, warfarynę lub inny antykoagulant pochodny warfaryny; dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), dabigatranem lub fondaparynuksem; w przypadku przejścia z zabronionego antykoagulantu, wymagane jest co najmniej 7-dniowe wypłukanie z ostatniej dawki zabronionego leku przed rozpoczęciem podawania rybocyklibu
• Udział we wcześniejszym interwencyjnym badaniu interwencyjnym w ciągu 30 dni przed włączeniem lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub brak powrotu do zdrowia po powikłaniach chirurgicznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację)
• Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub torsades de pointes
• Historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub niemożności wyrażenia zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; należy przerwać karmienie piersią