Zkouška chemoterapie a lokoregionální terapie (chirurgie nebo ozařování) pro pacienty s rakovinou hlavy a krku (OPTIMA-II)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený HPV-pozitivní spinocelulární karcinom hlavy a krku orofaryngu. Potvrzené HPV-pozitivní onemocnění jiných podmíst jsou neobvyklé, ale také vhodné.
• Testování HPV musí být v souladu s následujícími kritérii:
• Pozitivita p16 IHC je dostatečná pro zařazení a zahájení léčby (interpretace p16 IHC podle pokynů Jordana a Lingena et al89).
• Pozitivita p16 IHC má být validována pomocí HPV PCR během indukční fáze. To je zásadní, protože genotyp HPV ovlivňuje alokaci léčebného ramene, přičemž kmeny HPV jiné než HPV16 jsou považovány za vysoce rizikové.
• Dostupnost ≥10 nebarvených 5mikrometrových sklíček (bude poskytnuto HTRC na University of Chicago). Pacienti, kteří nemohou splnit tento požadavek, budou muset před zařazením do studie podstoupit novou biopsii.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacienti s AJCC (7. vydání, 2010) uzlinovým onemocněním N2-N3 nebo primárním nádorem T3-T4.
• Měřitelné onemocnění (buď primární lokalizace a/nebo uzlinové onemocnění) podle kritérií RECIST 1.1.
• Žádné předchozí ozařování nebo chemoterapie rakoviny hlavy a krku.
• Žádná kompletní chirurgická resekce pro karcinom hlavy a krku do 8 týdnů od zařazení (ačkoli biopsie lymfatických uzlin včetně excize jednotlivé uzliny s přítomností reziduálního uzlinového onemocnění nebo chirurgická biopsie/excize tumoru s reziduálním onemocněním je přijatelná).
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky větší nebo roven 80 %).
• Normální funkce orgánů
• Leukocyty ≥3000/mm3,
• krevní destičky ≥100 000/mm3,
• absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500,
• hemoglobin > 9,0 g/dl,
• AST a ALT <2,5 X ULN
• alkalická fosfatáza <2,5 X ULN
• albumin >2,9 gm/dl, 29 Datum verze: 28. 12. 2016
• celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl,
• clearance kreatininu >45 ml/min (nebo SCr <1,5 mg/dl), normální do 2 týdnů před zahájením léčby.
• Pro výpočet CrCl pro zařazení nebo dávkování je nutné použít standardní Cockcroftův a Gaultův vzorec nebo naměřenou rychlost glomerulární filtrace.
• Pacienti musí před vstupem do studie podepsat formulář informovaného souhlasu specifického pro studii. Pacienti by měli být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a měli by být ochotni jej podepsat.

• Věk, pohlaví a reprodukční stav:

  1. Muži a ženy, věk > 18 let.
  2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP=premenopauzální žena schopná otěhotnět) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
  3. Ženy nesmí kojit.
  4. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(léků) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem 23 týdnů dokončení doléčování.
  5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(ů) plus 90 dní (trvání obratu spermií) celkem 31 týdnů po ukončení léčby.
  6. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.
• Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.
• Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím jedné metody vysoce účinné antikoncepce, jak je uvedeno níže:

VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

• Hormonální metody antikoncepce včetně kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek, vaginálního kroužku, injekcí, implantátů a nitroděložních tělísek (IUD), jako je Mirena® subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu
• IUD, jako je ParaGard®
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie 30 Datum verze: 28. 12. 2016

• Úplná abstinence*

  • *Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

Subjektům se doporučuje používat dvě metody antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE

• Bránice se spermicidem
• Cervikální čepice se spermicidem
• Vaginální houba
• Mužské kondomy a spermicidy
• Mužský kondom bez spermicidu
• Pouze progestinové pilulky subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu

• ženský kondom*

  • *Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

Kritéria vyloučení:

• Jednoznačný průkaz vzdálených metastáz (onemocnění M1).
• Neidentifikovatelné primární místo.
• Interkurentní onemocnění, která by zhoršovala toleranci pacienta k léčbě nebo omezovala přežití. Včetně probíhající nebo aktivní infekce, imunodeficience, symptomatického městnavého srdečního selhání, plicní dysfunkce, kardiomyopatie, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly compliance.
• Těhotné a kojící ženy jsou vyloučeny z důvodu potenciálních teratogenních účinků a potenciálních neznámých účinků na kojené novorozence (viz výše odstavec pod kritérii pro zařazení týkající se WOCBP) 31 Datum verze: 28.12.2016
• Předchozí chirurgická terapie jiná než incizní/excizní biopsie nebo procedury šetřící orgány, jako je odstranění objemu nádorů ohrožujících dýchací cesty. Pro zařazení do studie, jak je uvedeno výše, je vyžadován reziduální měřitelný nádor
• Pacienti užívající jiné zkoumané látky.
• Periferní neuropatie > stupeň 1
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy přesahující fyziologickou dávku nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (infekce Bacillus Tuberculosis)
• Má přecitlivělost na nivolumab nebo jakýkoli jiný lék použitý v tomto protokolu.
• Během posledních 8 týdnů podstoupil systémovou protinádorovou léčbu
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovinu děložního čípku nebo jakékoli nádory, které pravděpodobně neovlivní délku života v následujících 3 letech bez aktivní léčby (např. nízký stupeň rakoviny prostaty při absenci terapie).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledním roce vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užíváním steroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie např. dávky levothyroxinu, inzulinu nebo fyziologických kortikosteroidů při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd. nejsou považovány za formu systémové léčby.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]). Pokud je však eradikovaný pacient způsobilý.
• Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. o Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny během 28 dnů před zahájením léčby.