Dexamethason versus prednison pro léčbu astmatu u dětské hospitalizované populace; studie proveditelnosti

1. POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ 1.1 Základní informace Shrnutí problému Astma je nejčastější dětské chronické onemocnění, které postihuje více než 15 % dětí ve věku od 4 do 11 let. V roce 2004 se astma podílelo na 10 % a 8 % všech hospitalizací v Kanadě pro děti ve věku 0 až 4 roky a 5 až 14 let. V Ontariu je zátěž nemocí způsobená astmatem obrovská a představuje jednu třetinu vládních výdajů pro běžnou populaci.

   Klíčovým prvkem pro léčbu dětí s akutní exacerbací astmatu je podávání kortikosteroidů. Kortikosteroidy (CS) snižují potřebu hospitalizace a riziko relapsu po počáteční léčbě a mohou také usnadnit dřívější propuštění z nemocnice.

   Zatímco některé nemocnice již používají krátkou kúru dexamethasonu pro ústavní léčbu astmatu, neexistují žádné důkazy, které by tuto praxi podporovaly u hospitalizované populace. Většina současných léčebných režimů CS pro léčbu dětí hospitalizovaných s exacerbací astmatu sestává z 5denní kúry prednisonu nebo prednisolonu. Avšak prednison a prednisolon jsou spojeny se špatnou chutí a výrazným zvracením, stejně jako špatnou compliance s léčebným cyklem. Celoživotní prevalence astmatu u kanadských dětí se odhaduje na 11 % až 16 % a exacerbace astmatu jsou hlavní příčinou hospitalizací u dětí. V Dětské nemocnici ve východním Ontariu (CHEO) bylo v roce 2015 přijato na lůžkové jednotky pro astma 215 dětí, což představuje 5,4 % ročních lékařských přijetí.

   Současný standard péče o kortikosteroidy při ústavní léčbě astmatu CS jsou jedním ze základních kamenů terapie akutního astmatu. Měly by být podány co nejdříve na pohotovostním oddělení (ED). Léčba CS snižuje potřebu hospitalizace, snižuje riziko relapsu po léčbě a vede ke kratší délce pobytu. Současné léčebné režimy kortikosteroidy pro léčbu dětí hospitalizovaných s exacerbací astmatu typicky sestávají ze 4denní kúry prednisonu nebo prednisolonu navíc k dávce perorálního CS podávaného při ED.

   Léčba dexamethasonem vs. prednison/prednisolon Nedávná metaanalýza ukázala, že 2 dny podávání dexametazonu jednou denně je v prevenci relapsu ambulantního dětského astmatu přinejmenším stejně účinné jako 5 dnů prednisonu. Navíc u pacientů užívajících dexamethason bylo významně méně pravděpodobné, že budou pociťovat zvracení při ED a dokonce i po návratu domů. Předběžné odhady nákladů naznačují, že dexamethason může vést k úsporám nákladů nejméně 3 500 USD na 100 pacientů ve srovnání s tradiční léčbou prednisonem nebo prednisolonem. V CHEO by to vedlo k úsporám přes 7 000 $ ročně.

   Soulad s léčbou kortikosteroidy Prednison je v Kanadě dostupný pouze ve formě tablet nebo směsné suspenze, což omezuje použití kvůli schopnosti polykání a dostupnosti. Ve srovnání s dexamethasonem je prednisolon spojen se špatnou chutností, výrazným zvracením a špatnou kompliancí. Prednison a prednisolon jsou smíchány s podobnými recepturami, a proto mají podobnou chuť. Compliance s 5denním podáváním prednisonu byla v jedné studii odhadnuta na pouhých 64 % u dětského astmatu. Jak bylo uvedeno výše, ambulantní důkazy ukazují, že 2denní léčba dexamethasonem je stejně účinná jako delší léčba prednisonem a prednisolonem a je lépe tolerována. Jak však zjistil systematický přehled provedený hlavním řešitelem tohoto současného návrhu (PROSPERO 2016:CRD42016041766), chybí studie u hospitalizovaných pacientů. Retrospektivní kohortová studie u dětských hospitalizovaných pacientů s astmatem slibně naznačila, že dexamethason ve srovnání s prednisonem/prednisolonem může vést ke zkrácení doby hospitalizace a snížení nákladů bez rozdílu v počtu přesunů na jednotku intenzivní péče nebo readmisí.

   Bezpečnost dexametazonu Dexamethason je silný glukokortikoid s dlouhým poločasem rozpadu, a proto byly vzneseny obavy ohledně jeho potenciálu pro supresi nadledvin. Studie s vysokou dávkou (~1,7 mg/kg) IM dexamethasonu u akutního astmatu však nezjistila žádný významný rozdíl ve funkci nadledvin 14. den mezi jednorázovou dávkou dexametazonu a 5denním perorálním prednisonem. Stupeň adrenální suprese vyvolané dexamethasonem je pravděpodobně srovnatelný se stupněm pozorovaným u intravenózního methylprednisolonu nebo středních až vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů. Děti v námi navrhované studii dostanou kumulativní dávku dexamethasonu 1,2 mg/kg perorálně, což je významně méně než ve výše uvedené studii.

   1.2 Odůvodnění Vzhledem k důležitosti CS v léčbě astmatu, významnému poklesu relapsů souvisejících s jejich užíváním a vysoké prevalenci dětského astmatu je potřeba určit, zda lze jako první použít lépe tolerovaný a chutnější CS liniová terapie. Přestože ambulantní údaje o této problematice existují, extrapolace léčebných režimů z ambulantní populace nemusí být vhodná, protože hospitalizované děti představují nemocnější skupinu pacientů než ty, které byly propuštěny z oddělení urgentního příjmu.

   Aby bylo možné určit, zda je dexamethason alespoň stejně účinný jako prednison/prednisolon v léčbě astmatu na lůžkách, navrhují výzkumníci studii proveditelnosti jako první krok ve vývoji budoucí vícemístné studie.

2. STUDIJNÍ CÍLE

Vyšetřovatelé plánují určit proveditelnost studie non-inferiority, porovnávající 2 dny dexamethasonu se 4 dny hospitalizace prednison/prednisolon pro léčbu astmatu v nemocnici. Konkrétně vyšetřovatelé určí proveditelnost:

1. Zařazování pacientů po přijetí do nemocnice poté, co dostanou první dávku kortikosteroidu (CS) na ED
2. Požádat pacienty a/nebo pečovatele, aby každý týden po dobu 4 týdnů vyplnili deník příznaků
3. Přehodnocení pacientů 7 dní po dni přijetí do nemocnice
4. Úspěšné dokončení telefonické kontroly 4 týdny po propuštění z nemocnice
5. Sběr údajů o využití zdraví po propuštění z nemocnice.

3 METODOLOGIE 3.1 Uspořádání studie Navrhuje se pragmatická randomizovaná studie. Děti přicházející na pohotovostní oddělení (ED) Dětské nemocnice ve východním Ontariu (CHEO) dostanou CS (typicky prednison/prednisolon 2 mg/kg) podle standardní péče uvedené v předtištěné objednávce ED a Směrnici o ošetřovatelství. . Tato praxe se liší od většiny ostatních pediatrických ED v celé zemi, kde děti obvykle dostávají dexamethason 0,3 mg/kg při prezentaci ED. Vzhledem k tomu, že existují významné ambulantní důkazy ukazující, že dexamethason není horší než prednison pro ambulantní léčbu astmatu, je možné, že CHEO ED bude do této studie převedeno na podávání dexametazonu 0,3 mg/kg dětem s akutní exacerbací astmatu je implementován. Zaslepení účastníků a členů zdravotnického týmu nebude možné. Vzhledem k tomu, že se výzkumníci snaží otestovat účinnost své intervence v běžné klinické praxi, rozhodli se provést pragmatickou studii. Vzhledem k tomu, že chutnost CS pravděpodobně ovlivní poddajnost, maskování chuti CS k zajištění oslepení by snížilo schopnost detekovat rozdíl v poddajnosti kvůli chuti. Navíc vzhledem k tomu, že délka terapie prednisonem/prednisolonem je delší než u dexametazonu, zavedení dávek placeba k zajištění podobné délky léčby by také potenciálně ovlivnilo compliance a podkopalo schopnost výzkumníků detekovat rozdíl mezi skupinami. Vyšetřovatelé, datoví analytici a výzkumní asistenti, kteří dokončují hodnocení pacienta při následné návštěvě, budou zaslepeni vůči skupinovému přiřazení.

Výzkumný asistent zkontroluje seznam přijatých za předchozích 12 hodin dvakrát denně od pondělí do pátku. Výzkumný asistent poté požádá člena pacientova zdravotnického týmu (sestra u lůžka, ošetřovatelka, rezident, lékař personálu), aby požádal rodinné příslušníky o povolení oslovit je ohledně studie. Výzkumný asistent poté vyplní obrazovku způsobilosti a bude udržovat telefonní účetní knihu pro souhlasné pacienty. Pokud je pacient způsobilý a rodina dá svůj informovaný souhlas, bude zařazen do jedné ze studijních skupin. Po obdržení písemného informovaného souhlasu bude výzkumný asistent komunikovat se zdravotnickým týmem, aby se ujistil, že pacient pokračuje v CS zahájené na ED pro příslušný počet dávek, jak je určeno přidělením skupiny CS. O všech vyšetřených pacientech, jejich způsobilosti, přidělení a sledování bude uchováván záznam, aby bylo možné podávat zprávy podle pokynů CONSORT. K přístupu k údajům o využití zdraví pacientů (opětovné přijetí, návštěvy na pohotovosti, návštěvy rodinných lékařů) bude vyžadován další souhlas prostřednictvím propojení s údaji ICES.

Po zařazení budou pacienti náhodně rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin. Plán randomizace byl dříve vygenerován pomocí počítače. Randomizace bude blokována náhodně vybranými délkami bloků 4 nebo 6. Léčebné úkoly budou napsány na kus papíru a ukryty v postupně očíslovaných neprůhledných obálkách uložených na bezpečném uzamčeném místě ve studijní výzkumné kanceláři. Hlavní výzkumný pracovník a analytik budou vůči léčebné intervenci zaslepení, ale koordinátor výzkumu odpovědný za posouzení způsobilosti a přidělení a ošetřující tým pacienta (lékaři a sestry) nikoli kvůli povaze pragmatické povahy studie.

4. ANALÝZA 4.1 Velikost vzorku Výzkumníci hledali velikost vzorku, která by jim umožnila odhadnout výsledky jejich proveditelnosti s přiměřenou přesností. Jako takové se rozhodly dosáhnout 15% tolerance chyb (tj. poloviční šířka 95% intervalu spolehlivosti = 0,15) pro jakékoli podíly, které mají být odhadnuty (např. úspěšnost alokace, úspěšnost udržení). Při hypotetickém podílu 50 % určili, že k dosažení této úrovně přesnosti bude zapotřebí 43 pacientů. To poskytuje nejkonzervativnější odhad, protože jakýkoli podíl jiný než 50 % bude vyžadovat méně pacientů. Při zohlednění dalších 15 % pacientů jako příspěvku na opotřebení nebo neúplná data si stanovili cíl náboru celkem n=51. Při přibližně 18 přijetích astmatu za měsíc, za předpokladu, že 70 % je způsobilých a 50 % vhodných pacientů souhlasí, vyšetřovatelé očekávají, že tento požadavek na velikost vzorku splní za 9 měsíců.

4.2 Kvantitativní analýza dat Pro všechny relevantní výsledky proveditelnosti budou pomocí Wilsonovy metody odhadnuty binární podíly (např. % úspěšnosti) a související 95% interval spolehlivosti. Abychom pomohli při navrhování hlavního líčení (tj. očekávané velikosti účinku), vyšetřovatelé aplikují principy intence-to-treat a odhadnou účinek léčby (a 95% CI) porovnáním výsledků (navržených pro hlavní studii) mezi intervenčními skupinami pomocí statistických technik vhodných pro typ a distribuci různé výsledky (např. spojitá, binární, početní data).

4.3 Kvalitativní analýza dat Polostrukturovaný rozhovor ve 4. týdnu bude nahrán a doslovně přepsán. Analýzy budou prováděny pomocí softwaru NVivo 9. K identifikaci kategorií, vzorů a témat bude použita induktivní analýza.